2026-09-04

骨质疏松：骨密度之外，治疗怎样真正降低脆性骨折风险

骨质疏松的临床目标是降低脆性骨折风险：从骨重塑机制、DXA与风险分层，到序贯治疗、地舒单抗停药过渡和AI机会性筛查，厘清哪些证据已经改变临床，哪些仍在探索。

骨质疏松最需要关注的结果，是一次原本不该造成严重损伤的跌倒，最后变成椎体、髋部或手腕骨折。骨折风险由骨密度、骨小梁和皮质骨的结构、骨组织质量、既往骨折史以及跌倒机会共同决定。骨密度是重要入口，单个 T 值却装不下全部风险。

现代治疗已经能在不同高风险人群中降低椎体、非椎体和髋部骨折风险。治疗真正困难的地方，落在风险识别、药物顺序、疗程转换、停药过渡、跌倒预防和医疗可及性上。AI 最接近临床的价值，是从已经拍摄的平片或其他影像中找出需要进一步做骨密度和骨折风险评估的人；模型与 DXA 对齐的表现，距离减少真实骨折仍隔着临床验证的一段路。

骨质疏松有多大的公共卫生负担

国际骨质疏松基金会（IOF）与亚太骨质疏松联盟（APCO）在 2025 年发布的区域审计覆盖亚太 22 个国家和地区。审计引用的全球估计显示，50 岁及以上女性约有三分之一会在余生发生脆性骨折，男性约有五分之一会发生脆性骨折。亚太地区的骨折联络服务、DXA 检查、治疗报销和促骨形成药物可及性差异明显；四分之一的受访国家和地区没有骨折联络服务，超过半数国家和地区的骨折联络服务覆盖医院不足四分之一。1

另一项基于全球疾病负担研究（GBD）的方法学分析，使用“低骨密度”作为风险暴露。这个口径把骨量减少和骨质疏松放在一起：骨量减少通常对应 T-score −1.0 至 −2.5，骨质疏松对应 T-score ≤ −2.5。研究估计，2021 年全球低骨密度归因死亡为 459,661 例，归因伤残调整生命年（DALYs）为 17,310,085。这组数字反映低骨密度这一合并风险暴露造成的健康负担，读者不能把它当作骨质疏松确诊病例数。2

中国的数字同样需要先看口径。刘烨等人在 2025 年发表的系统综述和建模研究纳入 129 篇流行病学文章，并按年龄、性别、测量部位和诊断标准估计中国成年人骨质疏松患病率。研究对 2020 年 20—89 岁人群的模型估计显示：以 WHO 标准、按 Ward 三角区测量时，患病率为 13.54%，对应约 1.4586 亿人；以中国标准、同一测量部位计算时，患病率为 29.49%，对应约 3.1754 亿人。两组结果使用了不同诊断标准，地区和测量部位也会改变估计，读者应把它们当作不同模型口径，不能相加，也不能当作逐人检测得到的全国普查值。3

骨质疏松之所以容易造成长期损失，还因为很多患者在第一次骨折后仍然没有进入系统的骨折预防路径。骨折联络服务的作用，就是把脆性骨折患者从急性治疗环节转入骨折风险评估、继发性病因排查、药物治疗和随访管理。服务覆盖率、DXA 等待时间、报销政策和药物供应，都会改变随机试验中的疗效能否落到真实患者身上。1

骨头为什么会从承重结构变成易折结构

骨组织一直处在更新之中。破骨细胞吸收旧骨，成骨细胞形成新骨，骨细胞在骨组织内部感受负荷并协调局部反应。健康骨骼的关键不是“完全不变化”，而是吸收和形成在时间、空间上保持耦联：旧骨被清理后，新骨补上缺口，微小损伤获得修复。

破骨细胞的生成和活性受到 RANKL—RANK—OPG 轴调节。骨髓基质细胞和成骨细胞谱系细胞产生的 RANKL 与破骨细胞前体表面的 RANK 结合，会推动破骨细胞形成；OPG 可以结合 RANKL，减弱这条促吸收信号。成骨反应还受到 Wnt/β-catenin 通路调节，硬化蛋白（sclerostin）则是骨细胞释放的成骨抑制信号之一。4 5

绝经后雌激素下降，会让骨重塑活动增强，吸收端的变化超过形成端的补偿。衰老会降低成骨细胞的形成能力，糖皮质激素会同时影响骨形成、骨细胞存活和钙代谢，长期活动减少、营养不足和慢性炎症也会改变骨重塑环境。NIAMS 将年龄、绝经后激素变化、体型瘦小、家族史、吸烟、长期大量饮酒、活动不足、某些内分泌或胃肠道疾病，以及糖皮质激素等长期用药列为骨质疏松风险因素。6

当吸收坑越来越多、形成反应越来越慢，骨小梁会变细、断裂，原本相互连接的支撑杆件会减少；皮质骨会变薄，内部孔隙增加；微裂纹会在反复负荷中累积。骨骼的整体承载能力于是下降。一次低能量跌倒之所以可能造成骨折，往往是因为外力越过了已经下降的骨强度阈值，而非某一根骨小梁在瞬间独立失效。

自制解释性示意图：左侧展示较完整的骨小梁网络和相对平衡的吸收—形成过程，右侧展示骨小梁连接减少、皮质骨变薄以及骨吸收占优势的状态；这不是患者影像，也不是研究证据。

骨密度、骨折和风险分层怎样接上

双能 X 线吸收法（DXA）测量的是面积骨密度，通常报告腰椎、股骨近端等部位的 BMD 和 T-score。T-score 把受检者的骨密度与年轻成年参考人群比较，帮助定义骨量减少和骨质疏松，也能用于治疗前后随访。DXA 解决的是“测得的骨量处在什么位置”，骨折风险评估还需要纳入年龄、既往骨折、家族史、糖皮质激素使用、吸烟、饮酒、跌倒和其他疾病因素。

椎体骨折尤其容易被低估。轻微外力造成的椎体压缩、身高逐渐变矮或背部形态改变，可能先于一次明显的四肢骨折出现。既往椎体或髋部脆性骨折本身就提示更高的后续骨折风险，因此临床评估常需要结合椎体骨折评估、侧位影像或其他适合的检查，而不能只等待 T-score 降到某个阈值。骨质疏松常常在第一次骨折后才被发现，NIAMS 列出的常见骨折部位包括髋部、脊柱椎体和手腕。6

FRAX 这类工具把临床危险因素与股骨颈骨密度等信息合并，输出一定时间范围内发生主要骨质疏松性骨折或髋部骨折的概率。概率工具适合帮助分层和讨论干预阈值，结果仍需放回患者的骨折史、影像、用药、年龄和当地指南中理解。2024 年英国 NOGG 指南把骨折风险评估、椎体骨折管理、药物治疗、疗程监测、糖皮质激素诱导的骨质疏松和骨折预防服务放在同一条管理路径中，并进一步明确了很高骨折风险的识别。7

“原发性”骨质疏松指绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松等以年龄、性激素变化和骨重塑改变为主的类型。长期糖皮质激素、甲状旁腺或甲状腺相关疾病、肾脏疾病、吸收不良、炎症性疾病以及某些抗肿瘤或抗癫痫药物，都可能把病因推向继发性骨质疏松。风险评估因此需要结合病史和用药史，先处理可识别的诱因，再讨论抗骨折治疗。6

现有治疗：目标是减少骨折，而不是只让数字变好看

基础措施构成所有治疗路径的地基。足够而均衡的营养、维持适合自身情况的负重和抗阻活动、戒烟限酒、纠正严重维生素 D 缺乏、改善视力和居家环境、训练平衡能力，都与跌倒和骨骼承载能力有关。补充钙和维生素 D 的定位是满足生理需要、纠正缺乏和支持治疗；它们承担的角色与有明确骨折终点的处方药不同。Reid 与 Bolland 的综述把安全活动、均衡饮食、戒烟、适度饮酒和跌倒预防列为骨质疏松管理的重要组成部分。5

药物大致沿着三条生物学路径展开：

抗骨吸收药。 双膦酸盐通过抑制破骨细胞相关的骨吸收过程，地舒单抗则靶向 RANKL，减少破骨细胞形成和活性。它们的主要任务是减慢骨丢失、稳定骨结构并降低骨折风险。双膦酸盐在骨组织中有较长的残留作用；地舒单抗的作用在停用后消退较快，因此两类药物的疗程管理逻辑不同。4 5
PTH1 受体相关促骨形成药。 特立帕肽和阿巴洛肽间歇性激活 PTH1 受体，优先刺激成骨反应，适合需要较快提高骨形成和骨量的高风险治疗路径。现有综述指出，这类药物对脊柱骨密度的提升较明显，髋部骨折预防证据需要结合具体药物、研究人群和后续抗骨吸收治疗理解。5
硬化蛋白抑制剂罗莫佐单抗。 罗莫佐单抗结合并抑制 sclerostin，同时增加骨形成、减少骨吸收。它的疗程设计是月度给药 12 个月，随后考虑抗骨吸收药维持获得的骨强度；美国处方标签把它限定用于骨折高风险的绝经后女性，并对心肌梗死、卒中和心血管死亡给出黑框警告。8

不同药物之间的差别，最终要回到患者属于哪一种风险层级、研究测量了哪一种骨折、治疗是否能够持续，以及后续转换是否有计划。药物的适应证、禁忌或警告会因监管地区和说明书版本而变化，临床使用需要以当地专业团队和现行说明书为准。

三项关键试验说明：骨折终点比替代指标更接近患者获益

地舒单抗：椎体、非椎体和髋部终点都出现变化

FREEDOM 试验纳入 7868 名 60—90 岁绝经后女性。受试者的腰椎或全髋 T-score 低于 −2.5、同时不低于 −4.0，随机接受地舒单抗或安慰剂，每 6 个月一次，持续 36 个月。地舒单抗组新发影像学椎体骨折发生率为 2.3%，安慰剂组为 7.2%，风险比为 0.32；髋部骨折发生率为 0.7% 对 1.2%，风险比为 0.60；非椎体骨折发生率为 6.5% 对 8.0%，风险比为 0.80。9

这项试验告诉读者两件事。第一，抗骨吸收治疗的价值需要用骨折事件来检验。第二，试验中的人群、剂量、持续时间和比较组决定了结果的适用边界。一个药物在绝经后女性、特定骨密度范围和 36 个月疗程中降低骨折风险，不能自动转写成所有年龄、所有病因和所有治疗时长都得到同样结果。

FRAME：先促骨形成，再抗骨吸收

FRAME 试验纳入 7180 名绝经后女性，髋部或股骨颈 T-score 为 −2.5 至 −3.5。研究组先接受罗莫佐单抗或安慰剂，每月一次、持续 12 个月；随后两组都转用地舒单抗。12 个月时，罗莫佐单抗组新发椎体骨折为 0.5%，安慰剂组为 1.8%，相对风险降低 73%。两组完成地舒单抗阶段后，24 个月新发椎体骨折率为 0.6% 对 2.5%。10

FRAME 的设计把“先快速改善骨量和结构，再用抗骨吸收药维持”的思路放进了随机试验。后续地舒单抗并非可有可无的尾声，而是序贯治疗的一部分；如果只看前 12 个月，读者会漏掉治疗顺序对长期管理的意义。

ARCH：在高风险人群中比较两种起始路径

ARCH 试验纳入 4093 名患有骨质疏松并且已经发生脆性骨折的绝经后女性。受试者先接受罗莫佐单抗或阿仑膦酸钠 12 个月，之后两组都接受阿仑膦酸钠。24 个月时，罗莫佐单抗—阿仑膦酸钠组新发椎体骨折率为 6.2%，阿仑膦酸钠—阿仑膦酸钠组为 11.9%；临床骨折为 9.7% 对 13.0%；髋部骨折为 2.0% 对 3.2%。第一年严重心血管不良事件为 2.5% 对 1.9%。11

ARCH 同时呈现了获益和风险。罗莫佐单抗起始路径减少了多类骨折，试验也观察到严重心血管不良事件在第一年更常见。美国 EVENITY 说明书因此规定，过去一年发生过心肌梗死或卒中的患者不应启动该药；治疗期间发生心肌梗死或卒中时，处方信息要求停用并接受评估。8

为什么治疗顺序和停药计划会改变结果

很高骨折风险患者的首个治疗目标，是尽快把骨折风险压下来。2026 年一项系统综述和荟萃分析纳入 6 项随机试验、17,872 名参与者，比较很高风险人群起始使用特立帕肽、阿巴洛肽或罗莫佐单抗等促骨形成药，与安慰剂或抗骨吸收药的结果。促骨形成优先路径与椎体骨折风险的合并效应为 0.43（95% CI 0.34—0.54），临床骨折 HR 为 0.62（95% CI 0.51—0.75），非椎体骨折合并效应为 0.71（95% CI 0.59—0.85），髋部骨折风险比为 0.65（95% CI 0.45—0.96）。椎体骨折终点存在明显异质性，因此结果更适合放在很高风险人群和具体药物序列中解读。12

促骨形成药通常有疗程限制，罗莫佐单抗的美国标签明确限制为 12 个月度剂量，之后若仍需治疗，应考虑抗骨吸收药。原因很直接：前一阶段建立的骨量和结构，需要后一阶段把骨吸收压住，序列中的后续治疗承担维持作用。8

地舒单抗则有另一类难题。地舒单抗阻断 RANKL，给药期间骨吸收受到抑制；停药后药物作用迅速减弱，骨转换可能反跳，骨密度获得的部分可能丢失，多发椎体骨折风险也会升高。2026 年综述把地舒单抗停用后的结构化双膦酸盐“退出”治疗列为关键管理问题，同时指出具体过渡方案需要结合停药原因、肾功能、骨转换状态和既往用药史判断。13

这就是“按时打药”和“停止治疗”都需要计划的原因。双膦酸盐与地舒单抗的药理学不同，近期是否发生骨折、是否存在肾功能问题、是否有低钙血症风险或罕见严重不良事件，都会改变转换和随访方式。任何个人的启动、漏用、转换和停用，都需要由熟悉病史的专业团队安排。

前沿探索：从骨靶向递送到衰老免疫环境

临床上最接近现实变化的前沿，首先是风险分层后更精细的序贯治疗。治疗目标逐渐从“开一种药并持续使用”转向根据初始风险选择起始强度，观察骨折、骨密度和安全性，再在适当节点转换并维持。2026 年关于长期骨质疏松治疗的综述把 treat-to-target 描述为一条长期管理思路：医生先设定与较低骨折风险相关的目标，再根据初始风险和治疗反应调整路径。综述同时强调，依从性、罕见严重不良事件和保险覆盖会决定方案能否真正执行。14

骨靶向纳米材料处在转化研究阶段。2026 年综述总结了把骨靶向配体接到纳米载体上的策略，研究者希望让核酸、生长因子或免疫调节分子更多到达矿化骨组织，并同时调节破骨细胞、成骨细胞、骨细胞和骨免疫相互作用。这个方向的主要障碍包括组织分布、安全性、剂量控制、长期蓄积和人体骨折终点验证；综述记录的是研究方向和转化机会，患者治疗路径仍以已经完成临床验证的药物为主。15

衰老细胞和骨免疫微环境也在改变研究问题。衰老的骨细胞、成骨细胞谱系细胞和骨髓基质细胞，可能通过 RANKL/OPG 失衡、成骨抑制和炎症性分泌环境影响骨重塑；免疫细胞、骨髓生态位和修复过程之间的关系，可能解释部分患者为什么在年龄增长后出现更难逆转的骨强度下降。2026 年综述明确指出，DXA、HR-pQCT、MRI 等影像能够连接组织层面的变化与分子假说，却不能直接识别衰老细胞；衰老细胞清除、免疫重校准和微生物代谢物等策略仍需要与疾病阶段和可测量的骨骼终点匹配。16

因此，前沿研究至少分成三层：已经进入临床路径的序贯治疗；正在寻找人体可行性和安全边界的靶向递送；仍以细胞、动物或机制综述为主的衰老免疫干预。三层证据不能放在同一张“新疗法清单”里比较。

AI 能把漏诊的人找出来吗

AI 在骨质疏松领域最现实的切入口，是机会性筛查：患者因为其他原因已经拍了 X 线片，模型从影像中估计骨量线索，提示哪些人值得进一步接受 DXA、椎体骨折评估或正式风险分层。AI 的价值首先体现在扩大入口，DXA、FRAX、影像和临床病史仍然承担诊断与治疗判断。

研究	数据来源与任务	样本与关键性能	验证层级	仍然缺少的证据
越南平片研究	越南骨质疏松研究；用骨盆正位和脊柱侧位平片预测股骨颈与腰椎面积骨密度，并识别高骨折风险	3783 名参与者、7060 张平片；预测股骨颈和腰椎 aBMD 与 DXA 的相关系数分别为 0.90 和 0.87；高风险识别 AUC 分别为 0.96 和 0.97	人群研究中的模型评估	相关系数和 AUC 说明影像信号与 DXA 或风险标签的一致程度，尚未说明模型部署后减少了多少骨折
单张 KUB 平片双部位研究	用一张肾脏—输尿管—膀胱平片同时估计脊柱和髋部 BMD，并模仿 DXA 报告中的最低 T-score 筛查	最终 4436 人；内部测试 628 人；髋部和脊柱模型与 DXA 的相关系数为 0.887 和 0.921，预测 T-score ≤ −2.5 的 AUC 为 0.894 和 0.956；前瞻性可行性队列 51 人，AUC 为 0.969	回顾性开发、内部测试和小型前瞻性可行性研究	前瞻性人数较少，主要终点仍是与 DXA 对齐的筛查表现；硬结局、不同医院流程和不同人群的泛化仍需验证
膝关节平片外部验证研究	用膝关节 X 线片区分正常、骨量减少和骨质疏松，并观察跨数据集表现	外部验证出现校准漂移，骨量减少类别的概率出现塌缩；后校准和类别先验调整改善了概率可靠性	独立外部数据集上的概念验证	不同设备、医院、人群构成和疾病谱会改变模型输出；大规模多中心前瞻性队列和临床工作流结果仍未完成

表格里的相关系数、AUC 和校准指标，回答的是“模型能否从影像中复现某个参考测量或分类标签”。它们回答不了“患者以后少发生了多少髋部骨折”“骨折联络服务是否因此覆盖了更多人”或“治疗是否因此更早启动”。AI 风险评估综述把外部验证、数据偏倚、自动化偏见和电子病历工作流嵌入列为临床转化的主要问题。20

AI 的正确位置更像一层分流：从大量已经存在的影像中筛出值得进一步评估的人，再把结果交给 DXA、椎体影像、FRAX 和临床团队核对。模型输出需要显示适用人群、数据来源、置信度、异常影像和转诊路径，系统也需要持续监测不同医院和不同人群中的校准表现。