类风湿关节炎：免疫炎症如何把滑膜炎推进到骨侵蚀

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以持续性滑膜炎为核心的系统性自身免疫病。它可以从手指、腕、足趾等小关节的肿痛和晨僵开始，逐步造成软骨破坏、骨侵蚀、关节畸形和功能下降；炎症还可能累及肺、眼、皮肤、血液和心血管系统。现代治疗已经能让许多患者进入低疾病活动度或临床缓解，但病理性免疫记忆、患者之间的生物学差异、感染与心血管安全性，以及药物可及性，仍然决定着治疗结果。理解 RA 的关键，正在于把自身抗体、滑膜组织、骨侵蚀、疾病活动度和治疗风险放回同一条因果链中。

全球 RA 负担受到人口老龄化、人口增长、诊断能力和长期治疗可及性的共同影响。根据全球疾病负担研究（GBD）2023 对亚太 27 个国家和地区的分析，RA 年龄标化患病率从 1990 年到 2023 年约增加 16%，2023 年达到每 10 万人 126 例；同期年龄标化死亡率下降约 43%，但绝对伤残调整生命年仍会受到人口规模扩大的影响。研究者估算，患病人数净增量的 84% 来自人口增长和老龄化，16% 与年龄别患病率上升有关。1

另一项覆盖 129 个低收入和中等收入国家的 GBD 2023 分析估计，2023 年约有 1260 万人受到 RA 影响。上中等收入国家的患病率约为低收入国家的 4.1 倍。这个差异同时反映了人口结构、风险暴露、就医和诊断能力的差别；研究者特别指出，低收入地区需要提高诊断能力，中等收入地区需要改善药物负担能力。2

中国数据也需要带着口径阅读。基于 GBD 2021 的一项比较分析估计，2021 年中国 RA 年龄标化患病率为每 10 万人 240.70 例，全球估计为 208.90 例。两者都是模型估计，代表人群层面的疾病负担推算，不能直接理解为逐人筛查得到的确诊比例。3

负担数字最终会落到三个临床问题上：炎症有没有被及时识别，结构损伤有没有被持续监测，治疗有没有在反应不足时尽快调整。只看疼痛强弱，容易错过仍在推进的滑膜炎；只看一次化验，也无法替代连续的疾病活动度评估。

RA 的启动通常需要遗传易感性和环境因素共同参与。HLA-DRB1 等遗传背景会改变抗原呈递和免疫反应的阈值。吸烟、结晶型二氧化硅等吸入暴露与肺部黏膜免疫、ACPA 和类风湿因子（RF）的出现相关，部分患者在关节症状出现前已经经历了自身抗体逐渐增多的阶段。现有研究支持“黏膜免疫先改变，关节炎随后出现”的模型，但在人类研究中，暴露时间、抗体出现和关节发病时间往往难以精确对齐，因果时间链仍有不确定性。吸烟或硅尘暴露属于风险因素，任何单一暴露都不足以解释一个人的发病。4

蛋白质发生瓜氨酸化，是这条链上的一个关键变化。肽基精氨酸脱亚胺酶（PAD）可以把精氨酸残基转化为瓜氨酸残基，使原本被免疫系统忽略的蛋白出现新的抗原表位。免疫系统针对这些表位产生抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）。ACPA 可以存在于血液和滑液中，并与 RA 的启动和进展相关。中性粒细胞形成细胞外诱捕网（NETs）时，会释放 DNA、组蛋白和多种颗粒蛋白；这些成分又能增加修饰抗原的产生，使炎症获得持续的原料。5

滑膜炎为什么会持续？滑膜里并不存在一条单独的“炎症开关”。巨噬细胞释放细胞因子和趋化因子，招募 T 细胞、中性粒细胞和其他免疫细胞；B 细胞既能产生自身抗体，也能摄取抗原、呈递抗原，并参与异位淋巴样结构形成。中性粒细胞在滑液中形成 NETs，NETs 又为瓜氨酸化抗原和炎症信号提供来源。不同免疫细胞之间的相互促进，使滑膜从短暂反应变成持续的组织炎症。6

骨侵蚀发生在滑膜炎和骨重塑失衡的交界处。活化的成纤维样滑膜细胞释放炎症介质、趋化因子和组织降解相关分子，破骨细胞则在 RANKL 等信号驱动下吸收骨组织。2026 年一项机制研究提供了一个连接体液免疫和骨破坏的例子：抗氨甲酰化蛋白抗体（anti-CarP）可以保护 NETs 中的氨甲酰化组蛋白 H3，减少其被中性粒细胞弹性蛋白酶降解；相关免疫复合物增强 TLR4 激活、成纤维样滑膜细胞的炎症基因表达，并促进破骨细胞生成。这个结果来自细胞、NETs 和动物模型等机制实验，提示潜在靶点，尚不能直接等同于患者骨侵蚀得到临床改善。7

RA 的全身性来自持续炎症和共同的免疫、血管及代谢通路。肺部黏膜和间质病变、巩膜炎、类风湿结节、贫血、周围神经受累和心血管风险，都可能改变患者的预后与用药选择；RA 的黏膜暴露研究和免疫异质性研究都把肺部与全身免疫放在疾病链条中讨论。48 关节症状减轻以后，肺部症状、感染风险和心血管风险仍然需要按照具体情况评估。

RA 没有一项可以单独完成诊断的化验。风湿科医生通常把病史、关节检查、炎症指标、RF、ACPA 和影像学放在一起，并排除感染、晶体性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎和其他自身免疫病。持续性小关节滑膜炎、对称性关节受累、明显晨僵和进行性功能下降，会提高临床怀疑程度；发热、体重下降、皮疹、眼红、咳嗽或气短等关节外表现，也会影响鉴别诊断与风险判断。

肌骨超声能够实时观察滑膜肥厚、腱鞘炎、积液、能量多普勒血流和早期骨侵蚀，也有助于发现血清阴性患者的亚临床滑膜炎。操作者经验、扫描部位、设备和评分标准会影响结果，因此超声更适合进入综合评估和随访流程。10

血清学、活动度和结构损伤处在不同层面。ACPA 阳性可能提示更高的侵蚀风险，CRP 或 ESR 则描述某一时间点的炎症状态；患者即使炎症指标变化不大，也可能存在影像学进展。反过来，影像异常也需要结合病程和其他疾病鉴别。医生需要看一段时间内的变化，而不是把任意一个指标当成 RA 的“总开关”。

治疗目标包括控制疼痛和晨僵、压低炎症、保护关节结构、维持功能，并降低关节外并发症和药物风险。运动、关节保护、职业康复、戒烟、疫苗接种、骨健康管理和心血管风险管理属于长期照护的一部分；具体安排需要结合病情、共病和当地医疗条件。

药物路径通常以传统合成改善病情抗风湿药（csDMARD）为基础，甲氨蝶呤（MTX）常作为首选。糖皮质激素可以在部分阶段短期辅助控制炎症，但长期使用会带来感染、骨质疏松、代谢和心血管等风险。若疾病活动度仍然偏高，医生会根据既往治疗、预后因素、感染筛查、妊娠计划和费用可及性，考虑生物制剂（bDMARD）或靶向合成 DMARD（tsDMARD），包括 JAK 抑制剂。911

2025 年更新的 EULAR 建议把 MTX 作为初始治疗核心，通常可与短期糖皮质激素配合；经过 3 至 6 个月反应仍不足时，建议加入 bDMARD，JAK 抑制剂则需要结合主要心血管事件、恶性肿瘤和血栓风险谨慎考虑。首次 bDMARD 或 JAK 抑制剂失败后，可以根据风险和既往用药改用其他靶向药。持续缓解时可以讨论减量，但停药后复燃较常见。9

亚太风湿病学联盟（APLAR）2024 更新也强调疾病活动度和治疗反应的测量、csDMARD 与靶向治疗的启动和强化、感染筛查、疫苗接种以及妊娠期 DMARD 管理。不同国家的药品批准、医保支付和监测资源存在差别，指南需要在当地临床实践中落地。11

“达标治疗”把治疗变成一条反馈回路：先用经过验证的指标测量疾病活动度，再在约定时间复诊；如果患者没有达到低活动度或缓解，就检查依从性、剂量、感染和其他干扰因素，并在医生与患者共同决策下调整治疗。一个 43 人的多中心随机研究提供了这种思路的临床例子：在新加入 certolizumab pegol 的背景下，动态优化 csDMARD、糖皮质激素和关节腔注射方案的达标组，24 周 ACR50 应答率为 76.2%，固定背景治疗组为 36.4%。研究样本较小，结果支持“测量—调整”的管理逻辑，不能作为所有患者的预期疗效。12

JAK 抑制剂能阻断多种细胞因子信号，口服给药也让它们成为靶向治疗的重要组成部分。安全性判断需要看具体药物、剂量、患者风险和比较对象。

ORAL Surveillance 是一项随机、开放标签的上市后安全性研究，纳入了 50 岁以上、至少有一个额外心血管危险因素、接受 MTX 后仍有活动性 RA 的患者。tofacitinib 两种剂量合并组与 TNF 抑制剂组比较，中位随访 4 年时，主要不良心血管事件发生率为 3.4% 对 2.5%，癌症发生率为 4.2% 对 2.9%；主要不良心血管事件风险比为 1.33（95% CI 0.91—1.94），癌症风险比为 1.48（95% CI 1.04—2.09），研究没有证明 tofacitinib 达到预设的非劣效标准。带状疱疹、机会性感染和非黑色素瘤皮肤癌在 tofacitinib 组更常见。13

这项结果适用于研究纳入的风险富集人群，不能把风险数字原样推广到所有 RA 患者，也不能据此把所有 JAK 抑制剂视为风险完全相同。美国 FDA 的 Xeljanz 标签仍对严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要不良心血管事件和血栓发出警示，并特别提示当前或既往吸烟者等人群需要关注风险；当地说明书、患者年龄、既往病史和替代治疗选项都应进入处方决策。14

现有药物主要把炎症通路压低，前沿研究则在追问：怎样减少持续产生自身抗体的细胞，怎样恢复免疫耐受，怎样根据滑膜组织和分子特征提前识别无反应者。RA 患者之间的遗传背景、自身抗体组合、滑膜病理类型、肠道免疫和治疗反应差异很大。2026 年一篇综述把外周血多组学、滑膜分子病理和纵向治疗反应放在同一个分层框架里，同时强调这些标志物需要外部验证，不能把某个分子亚型直接当成确定的用药答案。8

CAR-T 是这一方向中最受关注的探索之一。它的思路是用工程化 T 细胞清除表达 CD19 的 B 细胞，从而更深地重置 B 细胞库和自身抗体反应。2026 年 Nature Medicine 报道的 COMPARE Ⅰ期研究纳入 6 名重症、难治、ACPA 阳性的 RA 患者，患者在淋巴清除后接受一次自体全人源 CD19 CAR-T 输注，并停用改善病情抗风湿药。所有患者出现 1 至 2 级细胞因子释放综合征，没有出现 ICANS 或严重不良事件；1 例出现 3 级转氨酶升高。随访 36 至 52 周时，DAS28-CRP 中位下降 34%，3 名患者达到 DAS28-CRP 缓解和 ACR70。15

这项结果说明 CAR-T 已经从概念进入人体早期试验，也显示出 B 细胞清除与自身抗体下降之间的联系。研究属于非随机、样本量为 6 的Ⅰ期探索，随访时间较短，缺少对照组，也还缺少更大规模患者对长期感染、免疫重建、复燃和结构结局的回答。患者在研究中出现的疾病改善，不能改写成已经证实的“无药缓解”治疗。CAR-T 目前属于严格筛选条件下的研究性方案，具体可及性取决于试验、监管和治疗中心条件。

AI 在 RA 中最现实的价值，集中在分流、影像评分、疾病活动度监测和治疗反应预测。模型可以把病史、实验室结果、超声或 X 线、MRI、组学、人口学和可穿戴设备数据放在一起，帮助医生发现需要进一步评估的患者，减少部分影像量化的重复劳动，或提示某类患者可能需要更密集的随访。2026 年综述将这些方向列为主要应用，同时指出小样本、个体差异、研究设计和模型偏倚会限制结果向更大人群推广。16

一项 2026 年风湿病学 AI 系统综述概括了影像判读、疾病分类和监测研究的表现，许多研究报告的准确率超过 80% 至 90%。这类数字描述的是不同研究中的模型表现，受到数据集、标签质量、任务定义和验证方式影响；它们不能直接推导出骨侵蚀减少、关节置换减少、住院减少或死亡下降。17

肌骨超声和 AI 的结合尤其适合承担“先发现，再转给专科确认”的任务。超声可以看到亚临床滑膜炎、腱鞘炎、积液、血流和早期骨侵蚀，AI 有机会帮助完成图像预筛和重复评分，但操作者依赖、扫描协议差异、设备差异和外部验证仍然是实施障碍。10

AI 进入临床还需要回答四个实际问题：训练数据是否包含不同年龄、性别、肤色、设备和医疗系统中的患者；模型是否在外部医院验证过；输出是否能解释给医生和患者；模型提示是否真的改变了复诊、用药调整或结构结局。当前证据更支持辅助分流和量化，而不是让 AI 单独完成诊断、排除感染或决定停药。

RA 的治疗进步来自早期识别、疾病活动度量化、结构损伤监测和及时调整的组合。MTX、靶向生物制剂和 JAK 抑制剂已经让更多患者获得长期疾病控制；CAR-T、免疫耐受重建、组织分型和 AI 则分别在探索更深层的病理机制和更精细的决策支持。每个方向都必须同时阅读适用人群、比较对象、终点、随访时间、安全性和可及性。

持续关节肿胀、明显晨僵、手腕或手指功能下降，以及气短、持续咳嗽、眼痛眼红、皮疹、发热或不明原因贫血等表现，都值得由风湿免疫科或相关专科评估。RF、ACPA、CRP、ESR 或一张影像报告都不能替代完整诊断。本文用于科普学习，不替代面对面的诊断、处方和治疗监测；正在用药或准备调整治疗的人，应把症状变化、感染暴露、妊娠计划和其他疾病完整告诉专业医疗团队。