2026-08-25

阿尔茨海默病：斑块清掉之后，记忆为何仍难回到从前

从 Aβ、tau 与胆碱能损伤的机制出发，梳理阿尔茨海默病的全球与中国负担、生物标志物分期、症状药与抗淀粉样治疗证据，以及 AI 预筛的真实边界。

先说结论

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常见的痴呆病因，但「痴呆」本身是一组综合征：记忆、思维和日常生活能力受到损害，背后可以是 AD、血管性损伤、路易体病、额颞叶变性，也可以是混合病理。世界卫生组织（WHO）估计，2021 年全球约有 5700 万人 生活在痴呆之中，AD 可能占其中 60%—70%。1

这期先把四件事说清楚：

AD 属于进行性脑病，和正常衰老有明确边界。 它以 β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和过度磷酸化 tau 缠结为病理标志；年龄是最强风险因素，病理过程可在症状出现前持续多年。2
机制链条比「脑子里长了斑块」更长。 Aβ 聚集、微胶质炎症、tau 病理扩散、胆碱能与突触网络损伤彼此交织；斑块负荷与认知损害常常不同步，tau 与临床进展的相关性通常更强。3
现有治疗分两层。 胆碱酯酶抑制剂和美金刚主要改善症状；抗 Aβ 单抗 lecanemab、donanemab 在早期、已确认淀粉样病理的人群中，可适度减缓认知和功能下降，但伴随淀粉样相关影像异常（ARIA）等风险，也不是逆转病程的「治愈药」。4 5
AI 和血液生物标志物正在改变「谁该被进一步检查」。 它们更接近风险分层与预筛；一次模型高分，仍要回到临床判断，也还没有被证明单独改变长期结局。6

一、负担有多大：全球很大，中国更重，口径不能混

1. 全球：人数在涨，死因位次很高

WHO 汇总的关键事实是：2021 年全球约 5700 万 人患有痴呆，超过 60% 生活在中低收入国家；每年新发接近 1000 万 例。痴呆目前是全球第 7 大死因，也是老年失能和依赖的主要原因之一。2019 年全球经济成本约 1.3 万亿美元，其中约一半来自家庭和非正式照护；女性既承担更高的疾病负担，也提供约 70% 的照护时间。1

基于 GBD 2021 的二次分析把「阿尔茨海默病及其他痴呆」（ADOD）放在同一统计口径下：2021 年全球约 5690 万 人患病，年龄标化患病率约 694/10 万；新发约 984 万 例；死亡约 195 万 例；年龄标化 DALY 约 451/10 万。东亚的年龄标化患病率和发病率在各区域中偏高，中国的绝对负担尤为突出。7

这些数字回答的是公共卫生规模，回答不了某一个人「会不会得病」。不同研究有的单独统计 AD，有的把血管性痴呆等一并计入 ADRD/ADOD，结果不宜直接横比。

2. 中国：接近全球三成病例，女性负担更高

《中国阿尔茨海默病报告 2025》基于 GBD 与国内疾病负担研究估计，2021 年中国 ADRD 患病人数约 1699 万（约 1449 万—1967 万），粗患病率约 1194.2/10 万，年龄标化患病率约 900.8/10 万。女性患病约 1083 万，男性约 616 万，女性患病率约为男性的 1.8 倍。同年新发约 291 万 例，死亡约 49.3 万 例，DALY 约 1008 万人年。报告还指出，中国约占全球 ADRD 患病率的 29.8%、发病率的 29.6%、死亡的 25.2%、DALY 的 27.7%。8

报告同时提醒：到 2022 年末中国 60 岁及以上人口已达约 2.80 亿，老龄化本身就会推高绝对病例数；记忆门诊、PET 可及性、保险覆盖和社区筛查能力在地区之间并不均衡。2022 年左右全国记忆门诊约 273 家；一项 2023 年相关调查显示，约 80% 的患者和家属能识别早期症状，但 1 年内就诊率约 32.6%，2 年内约 71.6%。8

读中国数字时要分清两层：一层是 GBD 模型估计的 ADRD 负担，一层是临床确诊的 AD。前者适合看公共卫生压力，后者才对应具体诊断路径。「1699 万 ADRD」对应的是模型估计的疾病谱负担，范围比「已确诊阿尔茨海默病」更宽。

二、从 Aβ 到 tau：大脑里究竟发生了什么

1. 两条标志性病理，不是两条平行故事

AD 的经典病理标志是细胞外 Aβ 斑块和细胞内过度磷酸化 tau 形成的神经原纤维缠结（NFT）。Aβ 来自淀粉样前体蛋白（APP）：β-分泌酶（BACE1）和 γ-分泌酶依次切割后释放 Aβ 肽段；其中 Aβ42 更容易聚集。聚集后的寡聚体和斑块可以损伤突触、激活小胶质细胞，并推动下游氧化应激与炎症。3

Tau 正常情况下稳定微管。过度磷酸化后，tau 从微管脱落并聚集成缠结，还可能以类似朊蛋白的方式跨突触传播。多个研究传统认为，NFT 的数量与分布和认知下降的相关性，往往强于斑块负荷本身；这也解释了为什么「脑子里有淀粉样沉积」并不自动等于「已经出现明显痴呆」。3

把机制压成一条可读的主链：

APP 异常加工与 Aβ 聚集 → 突触毒性与慢性神经炎症 → tau 过度磷酸化与病理传播 → 胆碱能及皮层网络损伤 → 记忆、执行功能和日常生活能力下降。

这条链不是严格的单行道。血管危险因素、睡眠障碍、创伤、APOE ε4 等遗传背景，都会改变同一条链上的启动速度和修复能力。

从 Aβ 生成、斑块形成、小胶质反应到 tau 缠结与突触丢失的概念示意图 — 从 APP 切割释放 Aβ，到细胞外斑块、小胶质反应、tau 缠结和突触减少的概念示意。该图为 AI 生成的医学科普插图，非人体病理切片，也不按真实比例绘制。

2. 为什么「斑块假说」既没有被推翻，也不能单独解释一切

支持 Aβ 上游作用的证据包括：家族性早发 AD 中 APP、PSEN1/PSEN2 突变会改变 Aβ 产生；APOE 变异影响 Aβ 清除；抗 Aβ 抗体确实能显著降低脑内淀粉样负荷，并在早期人群中带来中等幅度的临床减缓。3 9

它的边界同样清楚：很多认知正常的老年人脑内也有 AD 样病理；斑块多少与当下症状常常不同步；抗 Aβ 治疗把斑块清下去后，已经丢失的记忆和回路仍难自动恢复。因此，更稳妥的表述是：Aβ 是可干预的关键上游驱动之一，而临床下降还取决于 tau 负荷、突触丢失、共病病理和治疗启动时机。3

3. 胆碱能损伤解释了「为什么老药仍然有用」

基底前脑胆碱能神经元大量丢失、乙酰胆碱水平下降，是 AD 认知障碍的重要机制之一。这就是多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等胆碱酯酶抑制剂仍然被广泛使用的病理基础：它们作用于胆碱能传递，可在一段时间内提高突触间隙乙酰胆碱，改善注意力、记忆和日常功能的某些方面。3 10

美金刚作用于 NMDA 受体通路，更多用于中重度阶段，或无法耐受胆碱酯酶抑制剂的中度患者。它处理的是兴奋性毒性与症状控制，靶点落在下游网络，而不是 Aβ/tau 的上游沉积过程。10

三、诊断在变：从「看起来像痴呆」到「生物标志物定义的 AD」

1. 临床阶段仍然决定「人现在需要什么帮助」

临床上，病程常被粗分为：主观认知下降或轻度认知障碍（MCI）、轻度痴呆、中重度痴呆。早期常见近期记忆受损、找不到常用物品、熟悉路线出错、算账或安排事务变难，以及情绪、个性改变；晚期则可能无法识别亲人、行走和吞咽困难、大小便失控。1 2

这些表现提示需要医学评估；单独任何一条都不足以确诊 AD。药物副作用、抑郁、甲状腺疾病、维生素 B12 缺乏、正常压力脑积水、睡眠呼吸暂停等可逆或可治疗原因，都需要被排除或并行处理。

2. 2024 年 NIA-AA 标准：生物病理可以先于症状被命名

2024 年美国国立衰老研究所—阿尔茨海默病协会（NIA-AA）修订标准，把 AD 定义为一种生物病理实体：只要 Core-1 生物标志物阳性，就可以给出生物学意义上的 AD 诊断，即使此刻还没有明显认知症状。Core-1 包括：

类别	常见检测	主要回答的问题
A（淀粉样病理）	淀粉样 PET；脑脊液 Aβ42/40	是否存在 Aβ 病理
T1（可溶性 tau 相关）	脑脊液 p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42；经验证的血浆 p-tau217 等	是否支持 AD 病理过程
分期用 Core-2	tau PET 等聚集态 tau 指标	病理处于哪一生物学阶段

任一合格 Core-1 标志物阳性即可支持生物学诊断；tau PET 等更常用于分期，而不是单独完成「有没有 AD」这一步。11

这对读者意味着两件不同的事：

研究与药物筛选越来越依赖生物标志物，因为抗 Aβ 治疗本身就要求确认脑内淀粉样病理。
临床决策仍要把生物结果放回症状、功能、共病、可及性和个人目标中理解。生物阳性提示病理存在，下一步是否启动抗体治疗、如何沟通预后，仍取决于完整评估。

中国报告也指出，CSF 的 Aβ42、总 tau、磷酸化 tau，以及血液中的 Aβ42/40、p-tau181/217、NfL、GFAP 都在快速进入临床和研究流程；其中 p-tau217 被视为最有前景的血液标志物之一。但 PET 在中国仍受费用、探针、设备和医保限制，不能假设全国患者都能顺畅完成同一套检查。8

四、现有治疗：先稳住日常功能，再谈能不能改病程

1. 非药物干预是底座

WHO 强调：目前没有治愈痴呆的方法，但康复训练、认知刺激、身体活动、社会参与、照护者教育和安全环境，可以改善生活质量和日常功能。对激越等行为症状，应优先尝试非药物策略；抗精神病药只在明确需要且严密监测时谨慎考虑。1

2024 年《柳叶刀》痴呆委员会更新后，提出 14 个可改变风险因素，理论上与全球约 45% 的痴呆病例相关。早期主要是较低教育水平；中年包括听力损失、脑外伤、高血压、有害饮酒、肥胖；晚年包括吸烟、抑郁、社交隔离、缺乏运动、糖尿病、空气污染；2024 年新增的是视力损失和高 LDL 胆固醇。12

这组数字是人群归因层面的理论空间：把 14 项都管好，也只能说明人群中有相当一部分病例有被延迟或减少的可能。它真正有用的地方，是把血压、听力、视力、血脂、运动和教育，从「养生建议」拉回到可操作的公共卫生干预。

2. 症状药物：证据成熟，目标明确

英国 NICE 技术评估 TA217 建议：多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀可作为轻中度 AD 的单药选择；美金刚可用于重度 AD，或不能耐受/有禁忌使用胆碱酯酶抑制剂的中度 AD。评估严重程度时，不能只看认知量表分数，还要考虑感觉障碍、语言、教育程度和文化背景。10

这些药的定位可以概括为：在既有病理背景下，争取更好的认知和功能平台期。证据支持的是症状和功能改善，剂量与时机仍要按耐受性和共病个体化调整。胃肠道反应、心动过缓、药物相互作用和肾功能，都会影响具体选择。

五、已经走到「改变病程」门口的成果：抗 Aβ 单抗

1. Lecanemab：把「清斑块」推进到「减缓下降」

CLARITY-AD 是一项 18 个月、多中心、双盲 3 期试验，纳入 50—90 岁、处于早期 AD（MCI 或轻度痴呆）且淀粉样 PET 或脑脊液证据阳性的 1795 人，1:1 随机接受静脉 lecanemab（10 mg/kg，每两周一次）或安慰剂。主要终点是临床痴呆评定量表盒子总分（CDR-SB，0—18，越高越差）。9

结果：

基线平均 CDR-SB 约 3.2。
18 个月调整后平均变化：lecanemab 1.21，安慰剂 1.66，差值 -0.45（95% CI -0.67 至 -0.23；P<0.001）。
淀粉样 PET 亚组中，lecanemab 比安慰剂多降低约 59.1 centiloids。
ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS-MCI-ADL 等次要终点也有利于 lecanemab。
输液相关反应 26.4%；伴水肿/积液的 ARIA（ARIA-E）12.6%。9

2023 年 7 月 6 日，FDA 将 Leqembi（lecanemab-irmb）从加速批准转为传统批准，依据就是这项确证性临床获益。标签强调：应在 MCI 或轻度痴呆阶段启动；ApoE ε4 纯合子 ARIA 风险更高，治疗前应检测以告知风险；抗凝药可能增加脑出血风险；说明书含 ARIA 黑框警告。4

《中国阿尔茨海默病报告 2025》记载，lecanemab 于 2024 年 1 月 在中国获批上市；报告撰写时约有 2000 名中国患者已接受治疗，并有真实世界研究在评估 ARIA 等安全性。8

2. Donanemab：按淀粉样清除停药，低/中 tau 人群获益更明显

TRAILBLAZER-ALZ 2 纳入 1736 名早期症状性 AD 患者，比较 donanemab 与安慰剂，最长约 76 周；给药方案可在 PET 显示淀粉样显著下降后转为安慰剂。FDA 批准文件给出的总体人群结果是：第 76 周综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）较安慰剂改善 2.92（P<0.0001），CDR-SB 差值 -0.70（P<0.0001）。5

JAMA 发表的完整分析进一步显示分层差异：

人群	iADRS 组间差	约相当于减缓	CDR-SB 组间差	约相当于减缓
低/中 tau	3.25	35.1%	-0.67	36.0%
低/中 + 高 tau 合并	2.92	22.3%	-0.70	28.9%

ARIA-E：donanemab 24.0%，安慰剂 2.1%；症状性 ARIA-E 约 6.1%。任何 ARIA：36.8% 对 14.9%。输液相关反应 8.7% 对 0.5%。13

FDA 批准 Kisunla（donanemab-azbt）用于成人 AD，同样限定在 MCI 或轻度痴呆阶段启动，并要求治疗前评估 ApoE ε4 状态；最常见不良反应包括 ARIA 和头痛。5中国报告记载 donanemab 自 2024 年 12 月 18 日 起在中国获批。8

3. 怎样读这些「百分之二十几到三十几」

抗 Aβ 单抗证明了三件事：在正确的人、正确的阶段，清除淀粉样可以改变临床轨迹；生物标志物已经从研究工具变成用药门槛；疾病修饰不再只是概念。

读结果时还要同时看清边界：

已丢失的认知功能难以被逆转。 试验比较的是「下降得慢一些」，比较终点停在减缓，而不是恢复到发病前。
适用人群有明确门槛。 目前证据集中在早期、已确认淀粉样病理者；中重度、无淀粉样证据、混合病理为主的人群，需要另作判断。
安全监测是治疗的一部分。 ARIA 可以无症状，也可以表现为头痛、意识模糊、视觉改变，少数严重。ApoE ε4 纯合子和抗凝状态会改变风险收益。
可及性决定真实世界价值。 输液频率、MRI 监测、基因检测、费用和专科资源，都会把「获批」与「用得上」隔开。

证据层级	能回答什么	还不能回答什么
淀粉样 PET/脑脊液下降	药物是否命中靶点	患者是否少失能、少住院、活得更久
CDR-SB / iADRS 等临床量表	在试验人群中是否减缓下降	所有医疗系统中的长期硬结局与成本效果
ARIA 发生率	影像和短期安全信号	真实世界中不同族群、共病和抗凝背景下的净获益
真实世界登记	可及性、依从性和监测可行性	与随机试验同等强度的因果推断

六、前沿仍在扩展，但多数还停在「更早识别」和「更多靶点」

1. 血液标志物：把专科门槛往前移

血浆 p-tau217、Aβ42/40、GFAP、NfL 正在让「先抽血、再决定谁做 PET/腰穿」变得更现实。NIA-AA 2024 已把经验证的血浆检测纳入 Core-1 讨论范围。11中国报告也强调 p-tau217 前景，同时提醒不同平台的阈值、切点和外部验证仍在完善。8

血液检测的价值首先是分流：减少不必要的昂贵影像，提高临床试验入组效率，让基层和记忆门诊更早发现高风险者。切点、实验室质控、共病干扰和伦理告知仍在完善，一次阳性更适合触发进一步评估，而不是直接写成终身判决。

2. 给药方式与维持治疗：在减负，不在改写疗效本质

阿尔茨海默病协会对 lecanemab 的患者说明指出，除每两周静脉输注外，监管端已推进皮下起始和维持给药等选项，目的是降低长期治疗负担。14这改变的是执行成本；ARIA 监测要求仍然在，适应证也仍集中在早期阶段。

3. 其他方向：tau、炎症、神经调控和联合干预

中国报告统计 2021 年 8 月至 2024 年 12 月注册进展时，除 Aβ 路径外，还看到大量神经调控、中药、细胞治疗和其他靶点试验。8对读者而言，注册试验多只说明领域活跃；在出现随机、对照、预先设定临床终点和独立审稿结果之前，它们仍停留在探索阶段。

七、AI 能把诊疗推进到哪里

AD 很适合计算：它同时涉及认知量表、MRI 结构、PET 分子影像、基因、血液标志物和纵向随访。目前比较扎实的用途大致有三层。

第一层：从常规资料估计谁更可能 Aβ/tau 阳性

一项 2025 年发表于 Nature Communications 的研究，整合 7 个队列共 12185 人的人口学、病史、神经心理、遗传和 MRI 等资料，训练多模态模型去估计个体 PET 状态。外部测试中，Aβ 状态 AUROC 约 0.79，meta-temporal tau 状态 AUROC 约 0.84。作者把它定位为可扩展的预筛，用于减少直接 PET 的压力，而不是替代病理诊断。局限也很明确：训练数据以白人为主，缺少充分的非 AD 痴呆对照，血浆标志物样本量有限，也不能直接做鉴别诊断。6