结直肠癌：从腺瘤到癌的十年窗口，为什么只有一部分人被拦住

结直肠癌在现代肿瘤学里占着一个特殊的位置：它的大多数病例从一枚腺瘤开始，走完这条路通常要五到十年。这段时间长得足够医生在它还长在黏膜表面、还没有穿透基底膜的时候，用一根圈套器把它切下来。对一种发病数排进全球前三的癌症来说，这样的机会并不多。

2022 年，全球约有 190 万例新发结直肠癌，超过 90 万人因此死亡，它在全球最常见的癌症里排第三，在致死癌症里排第二。1

这条“可以在癌前切断”的逻辑，在人群层面只兑现了一部分。谁最终赶上了那五到十年，取决于筛查的参与率和这一次检查做得有多好；而一个人确诊之后能拿到什么治疗，取决于另一套东西——肿瘤属于哪条致癌通路。2025 到 2026 年的一批新证据，正好各自落在这两处中的一处。

世界卫生组织在 2026 年 2 月更新的结直肠癌事实表估计，2022 年全球新发约 190 万例、死亡 90 万例以上，结直肠癌占全部癌症病例约 10%；欧洲、澳大利亚和新西兰的发病率最高，东欧的死亡率最高；多个高收入国家的发病率和死亡率已经下降，主要原因是更早发现；预后与诊断时的分期关系极强。1

中国国家卫生健康委 2024 年印发的《结直肠癌筛查与早诊早治方案》引用了另一套口径：2022 年中国新发结直肠癌 51.71 万例，占全部恶性肿瘤发病的 10.7%；死亡 24.00 万例，占全部恶性肿瘤死亡的 9.3%；发病率与死亡率分别为 36.63/10 万和 17.00/10 万，总体呈上升趋势。2 国家癌症中心的登记数据把结直肠癌列进中国发病与死亡的前五位癌种，并报告 2000 至 2018 年男性结直肠癌死亡率年均上升约 1.2%。3

美国的数字来自另一套登记系统。SEER 估计 2026 年美国将有 158,850 例新发结直肠癌与 55,230 例死亡，5 年相对生存率 65.4%；按诊断时的分期拆开，34% 的病例在局限期被发现，五年相对生存 91.3%；37% 有区域淋巴结转移，75.2%；23% 已经远处转移，16.9%。4

这三套数字不能相加：它们分别来自全球模型估计、国家监测与国家登记，覆盖范围、年龄结构与死因编码都不相同。它们指向的却是同一件事——分期决定结局，而分期取决于这个人在癌变发生之前有没有被查过。

同一批美国数据在年龄维度上给出了更值得注意的变化。2013 至 2022 年，美国结直肠癌发病率整体每年下降 0.9%，其中 65 岁以上人群每年下降 2.5%；同期 20 至 49 岁人群的发病率每年上升 3%，50 至 64 岁每年上升 0.4%，新增病例集中在远端结肠与直肠。直肠癌占全部结直肠癌的比例从 2000 年代中期的 27% 上升到 32%；50 岁以下人群的死亡率自 2004 年起每年上升 1%，结直肠癌已经成为美国 50 岁以下人群癌症死亡的第一位原因。5

正常结肠黏膜的上皮细胞每几天更新一次，这套更新由 Wnt 信号控制。当 APC 基因失活，β-catenin 无法被正常降解，Wnt 信号持续打开，细胞在没有分裂指令的情况下继续增殖，黏膜表面于是鼓起一枚腺瘤。腺瘤再积累 KRAS 突变与 TP53 丢失，基因组变得不稳定，最终穿透基底膜成为浸润癌。这条路径叫染色体不稳定通路，约占全部结直肠癌的 85%。6

第二条路径从 DNA 错配修复开始。MLH1、MSH2、MSH6 与 PMS2 这四个基因负责在 DNA 复制时修正错配，其中任何一个失活，突变就会在微卫星区域不断累积，肿瘤的突变负荷比第一条路径高出几十倍，同时招来密集的淋巴细胞浸润。这类肿瘤被称为错配修复缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）或微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H），在转移性结直肠癌中占 4% 至 5%。67 它有两个来源：林奇综合征（Lynch syndrome）的胚系突变，以及 MLH1 启动子甲基化造成的体细胞失活。

第三条叫锯齿状通路，BRAF V600E 突变与 CpG 岛甲基化表型是它的标志，肿瘤多位于右半结肠，预后比左侧差。6 BRAF 突变持续激活 MAPK 通路，但只压住这一个节点，EGFR 会从上游把这条通路重新打开——这条反馈决定了这类肿瘤需要同时压住 BRAF 与 EGFR 两个节点。

三条通路各自解释了一件临床上要紧的事：腺瘤—癌序列给了筛查五到十年的窗口；错配修复缺陷让免疫检查点抑制剂有了明确的对象；BRAF 与 KRAS 所在的反馈回路决定了靶向药物必须联合使用。

早发结直肠癌指 50 岁以前确诊的病例，它的上升出现在多个高收入与中等收入国家，远端结肠与直肠的比例偏高。目前提出的候选机制包括肥胖与代谢异常、生命早期的暴露、慢性炎症、抗生素相关的菌群扰动，以及携带 colibactin 合成基因的大肠杆菌造成的致突变损伤；这些机制都还是假说，多数早发肿瘤也无法用遗传综合征解释。8 50 岁以下的多数病例本来就不在任何筛查路径上，检出手段变灵敏只能解释这轮上升的一部分。

中国的 2024 年版方案把结肠镜列为一线筛查方法，其余方法留给不耐受或不依从结肠镜的人：免疫法或化学法大便潜血检测、乙状结肠镜、结肠 CT 成像、多靶点粪便 DNA 检测。筛查对象按风险分层：综合年龄、性别、一级亲属结直肠癌史、吸烟史与体重指数评分达到 4 分的散发性高风险人群，推荐在 40 至 74 岁之间筛查；无病变检出者结肠镜复查间隔可到 10 年，大便潜血每年一次；直径不小于 1 厘米的腺瘤、绒毛结构不低于 25% 的腺瘤，或伴高级别上皮内瘤变的其他病变，治疗后 1 年内复查结肠镜，没有异常再延长到 3 年；炎症性肠病患者确诊后每 2 年复查。遗传性高风险人群的起始年龄更早：MLH1 或 MSH2 突变引起的林奇综合征从 20 至 25 岁开始，MSH6 或 PMS2 突变者从 30 至 35 岁开始，家族性腺瘤性息肉病家系从 10 岁起每年做一次。2 美国预防服务工作组建议平均风险人群从 45 岁开始筛查，76 至 85 岁由个人与医生共同决定。9

指南的推荐力度来自机制，随机试验给出的结果更复杂。北欧的 NordICC 试验在波兰、挪威、瑞典与荷兰招募 55 至 64 岁的普通人群，按 1:2 随机分成“受邀做一次筛查性结肠镜”与“不接受筛查”两组；受邀组中真正完成检查的人占 42.0%。中位随访 10 年，受邀组结直肠癌累积风险 0.98%，对照组 1.20%（风险比 0.82，95% 置信区间 0.70 至 0.93）；结直肠癌死亡风险 0.28% 对 0.31%（风险比 0.90，95% 置信区间 0.64 至 1.16）；全因死亡 11.03% 对 11.04%。10

2026 年发表的一项系统综述与网络 meta 分析把结肠镜、乙状结肠镜、粪便免疫化学检测与愈创木脂粪便隐血试验放在同一张表上比较。在按“是否被邀请”分析的意向性结果里，结肠镜让结直肠癌发病风险下降（风险比 0.83，95% 置信区间 0.72 至 0.96），对结直肠癌死亡没有显著影响；乙状结肠镜同时降低发病（0.78）与死亡（0.74）；愈创木脂粪便隐血试验降低死亡风险（0.87）；没有任何一种策略降低全因死亡。在探索性的“完成筛查者”分析里，结肠镜的死亡风险比为 0.52（95% 置信区间 0.31 至 0.85），乙状结肠镜 0.58，愈创木脂粪便隐血试验 0.71。11

两组数字之间的差额，落点就在参与率与检查质量上：一项筛查的人群效果，等于检测性能乘以参与率，再乘以这一次检查做得有多好。42% 与接近 100% 之间的差距，比不同检查方法之间的差距更大。

血液检测正是冲着参与率来的。美国食品药品监督管理局（FDA）在 2024 年 7 月 26 日批准了 Shield，一款检测血浆中游离 DNA 的突变、甲基化与片段化模式的体外诊断试剂，适用于 45 岁及以上、平均风险的成年人。审批页面公布的研究纳入 7,861 人，检出结直肠癌的敏感性为 83%；在没有高级别病变的人群中假阳性率为 10%。结果为阳性的人应当接受诊断性结肠镜，结果为阴性的人要继续按计划筛查；这项检测不适用于 45 岁以下人群，也不适用于有结直肠癌或腺瘤病史、近半年内其他筛查方法阳性，或携带遗传性肿瘤综合征的人。12

早期结直肠癌以内镜下或外科切除为主，切掉肿瘤与周围淋巴结，位置不同可能做结肠切除或直肠切除，部分患者需要临时或永久造口；复发风险高的患者术后加辅助化疗；直肠癌常在术前先做新辅助治疗或放疗把肿瘤缩小。1 内镜下可切除的病变按大小与形态选择冷圈套器切除或圈套器切除。2

到了转移阶段，系统治疗成为主体：化疗常与靶向药物联合，靶向药的选择取决于肿瘤的分子特征，MSI-H 或 dMMR 的患者从免疫治疗中获益。1 抗 EGFR 抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗）的位置建立在 RAS 与 BRAF 均为野生型、原发灶位于左半结肠的患者中；抗 VEGF 抗体适用的人群范围更宽。13

dMMR/MSI-H 这条分岔已经拿到了两个随机终点。CheckMate 8HW 试验把未经系统治疗的 MSI-H 或 dMMR 转移性结直肠癌患者按 2:2:1 随机分到纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、纳武利尤单抗单药，或化疗（联合或不联合靶向治疗）三组；本次分析针对其中 303 例未接受过系统治疗的患者，其中 255 例的中心确认结果为 MSI-H 或 dMMR。中位随访 31.5 个月时，双免疫组 24 个月无进展生存率为 72%（95% 置信区间 64% 至 79%），化疗组为 14%（6% 至 25%）；3 级或 4 级治疗相关不良事件在双免疫组为 23%，化疗组为 48%。14

同一套生物学被推到了更早的位置。ATOMIC 试验把 712 例切除后的 III 期 dMMR 结肠癌患者随机分成两组：一组接受阿替利珠单抗联合 mFOLFOX6 化疗 6 个月、随后阿替利珠单抗单药继续到 12 个月，一组只接受 6 个月 mFOLFOX6。中位随访 40.9 个月时，两组 3 年无病生存率为 86.3%（95% 置信区间 81.8% 至 89.8%）与 76.2%（70.9% 至 80.6%），复发或死亡的风险比 0.50（95% 置信区间 0.35 至 0.73）；3 级或 4 级不良事件发生率分别为 84.1% 与 71.9%。15 疗效提高的同时，3 级或 4 级不良事件的比例也明显上升，这是这类方案进入辅助治疗时必须一起讨论的代价。

一线治疗失败之后，可选的三线药物有几种，效果彼此接近。一项把五项三线治疗随机试验的重建个体数据合并的分析纳入 3,338 例患者，TAS-102 联合贝伐珠单抗的总生存风险比为 0.43（95% 置信区间 0.35 至 0.50），中位总生存 10.89 个月；呋喹替尼 0.67（中位 7.97 个月）；TAS-102 单药 0.70；瑞戈非尼 0.68。这是一项间接比较，各方案之间没有头对头试验，结论只能说明在这些人群里它们都优于安慰剂，而不能排出优劣顺序。16

分子分型在结直肠癌里最容易被误读成一张清单：既然查出了靶点，就该有一款对应的药。把三条出口并排看，落差立刻显现。

BRAF V600E 位于第三条通路上，这类肿瘤多见于右半结肠，传统化疗效果差。因为 EGFR 会从上游重新打开 MAPK 通路，单独抑制 BRAF 不够用。BREAKWATER 试验把未经治疗的 BRAF V600E 突变转移性患者随机分组：encorafenib 联合西妥昔单抗与 mFOLFOX6 组 236 例，对照（mFOLFOX6 或 FOLFOXIRI 或 CAPOX，联合或不联合贝伐珠单抗）243 例，中位无进展生存 12.8 个月对 7.1 个月（风险比 0.53，95% 置信区间 0.41 至 0.68），中位总生存 30.3 个月对 15.1 个月（风险比 0.49，95% 置信区间 0.38 至 0.63），客观缓解率 61% 对 40%。同一试验的第三队列把化疗骨架换成 FOLFIRI，147 例患者的客观缓解率 64.4% 对 39.2%，中位无进展生存 15.2 个月对 8.3 个月（风险比 0.44，95% 置信区间 0.27 至 0.70），总生存风险比 0.56（95% 置信区间 0.34 至 0.94），严重不良事件发生率 49.3% 对 44.1%。17 FDA 在 2024 年给予这一组合加速批准用于一线，2026 年 2 月 24 日转为传统批准。1819

KRAS G12C 的路径更能说明问题。它占转移性结直肠癌约 3% 至 4%，在肺癌里，直接抑制这个突变足以改变治疗；在结直肠癌里，单药活性一直有限，原因是肿瘤保留了上游 EGFR 与受体酪氨酸激酶的依赖，MAPK 通路会重新被激活，所以药物必须和 EGFR 抗体联合。20

联合之后的结果也依方案与线数而变。CodeBreaK 300 把 160 例已用过氟尿嘧啶、奥沙利铂与伊立替康的患者按 1:1:1 随机分到 sotorasib 960 毫克联合帕尼单抗、sotorasib 240 毫克联合帕尼单抗，或研究者选择的 TAS-102／瑞戈非尼三组；960 毫克组的中位无进展生存为 5.6 个月（95% 置信区间 4.2 至 6.3）对标准治疗的 2 个月（1.9 至 3.9），风险比 0.48（95% 置信区间 0.30 至 0.78），客观缓解率 26% 对 0%；总生存的最终分析没有达到统计学显著，240 毫克组也没有达到无进展生存终点。FDA 在 2025 年 1 月 16 日批准了这一组合，同时批准了配套的 KRAS G12C 伴随诊断。21

另一款 KRAS G12C 抑制剂的经历更曲折。adagrasib 联合西妥昔单抗在单臂的 KRYSTAL-1 研究中纳入 94 例经治患者，客观缓解率 34%（95% 置信区间 25% 至 45%），全部为部分缓解，中位缓解持续时间 5.8 个月，FDA 于 2024 年 6 月 21 日给予加速批准。22 随后确证性的 III 期 KRYSTAL-10 在二线未能改善无进展生存或总生存，尽管客观缓解率更高；这一适应证已于 2026 年 9 月 1 日列入 FDA 已撤回的加速批准清单。2023

把三条出口放在一起，决定成败的两个变量是通路的冗余程度与试验所处的线数：同一个 KRAS G12C 突变，在肺癌里单药就足以改变治疗，在结直肠癌里必须与 EGFR 抗体联合，差别来自肿瘤保留了多少上游依赖。

手术之后，影像学还看不到病灶的时候，肿瘤会不会已经把 DNA 释放进血液？这个问题催生了循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）检测的临床化，也带来了一批方向相反的结果。

II 期结肠癌的支持证据最清晰。DYNAMIC 试验按术后 ctDNA 结果决定是否化疗：ctDNA 阴性的患者可以少做化疗。五年随访显示，两组无复发生存率 88% 对 87%，总生存率 93.8% 对 93.3%，差距在统计学与临床上都不显著，化疗使用量却明显下降。24

到了 III 期，这个标志物换一个方向使用，结果就完全不同。DYNAMIC-III 试验让 ctDNA 阳性的 III 期患者强化辅助治疗，结局没有改善；CIRCULATE 系列在错配修复功能完整、微卫星稳定的 II 期患者中，意向性分析的主要终点也未达到统计学显著。24 目前的定位是生物学分层与临床试验的入组工具：它能把复发风险高的人分出来，但“查出来阳性就升级治疗”这一步还缺少获益证据。25

检测本身也有口径问题。分析患者自身突变、再回到血液里追踪的“肿瘤知情”平台，系列采样敏感性可达 88%；不依赖组织、只用固定基因组与表观遗传标志的“肿瘤未知”平台，敏感性为 59%，并且会受到克隆性造血等生物学混杂的影响——后者在没有肿瘤的人身上也可能检出与肿瘤无关的突变。24

结肠镜是人工智能在消化道里走得最远的场景，也是证据边界最清楚地被写下来的场景。

美国胃肠病学会 2025 年发布的动态指南评估了计算机辅助检出（computer-aided detection，CADe）系统。指南承认这类系统能把腺瘤检出率绝对提高 8%（95% 置信区间 6% 至 10%），把晚期腺瘤或无蒂锯齿状病变的检出率提高 2%（0% 至 4%）；但微模拟研究估计，落到患者真正在意的结局上，每 1 万人只减少 11 例结直肠癌、2 例结直肠癌死亡，同时增加 635 例更密集的随访结肠镜。由于这些关键结局的证据确定性极低，指南最终没有给出支持或反对使用 CADe 的建议。26 检出更多病变与患者结局改善之间，隔着的正是这段距离。

人工智能读病理切片的进展是另一条线。一项 2026 年的系统综述与 meta 分析纳入 82 项研究，其中 51 项可提取曲线下面积数据，中位数为 0.895，范围 0.649 至 0.990；参考标准、队列构成与报告方式的异质性，使正式的合并分析受到限制，作者认为部署前需要标准化的报告与前瞻性外部验证。27 把范围扩到整个消化系统肿瘤，110 项研究给出的判断相似：模型结构从卷积网络走向多实例学习与 Transformer，但数据集、架构与验证策略的差异让研究之间难以直接比较，常规临床应用仍缺少多中心验证。28

在早发结直肠癌上，机器学习加液体活检被视为最可行的路径，因为它不依赖肠道准备、内镜资源与粪便检测的依从性；制约同样明确——已经获批并被指南纳入的血液检测都在 45 岁以上人群中完成验证，它们在更年轻人群中的性能不能直接沿用。29

把这几组结果放在一起，人工智能目前在结直肠癌里的位置是分流与质量控制：帮医生在肠镜里多看见几枚容易被忽略的病变，帮病理科在海量切片里挑出需要做分子检测的病例，帮筛查系统把有限的肠镜资源排给风险最高的人。诊断的确立与治疗方案的取舍，仍然落在分子检测与多学科讨论上。

早发结直肠癌的上升还没有找到原因。美国的数据显示 20 至 49 岁人群发病率每年上升 3%，而现行的筛查路径从 45 岁或 40 岁才开始，多数年轻患者的确诊依赖症状出现之后的就诊；把筛查年龄下移能覆盖一部分人，覆盖不了更年轻的那部分。5

免疫治疗把 dMMR 直肠癌带到了一个更难的岔路口。部分患者在新辅助免疫治疗后达到临床完全缓解，可以避免手术、保留器官；但目前“临床完全缓解”如何判定、随访到什么程度才算安全、复发后还能不能补救，都还没有经过前瞻性验证的统一标准，实践上只能限于具备多学科评估能力与及时补救条件中心，并在充分告知后由患者参与决定。30

KRAS G12C 的耐药同样没有解决。获得性耐药往往是多克隆的：二次 KRAS 改变、受体酪氨酸激酶旁路激活与下游通路重新激活会同时出现，这决定了单一药物很难长期压住它，后线如何排顺序仍在探索。20

对读者来说，可以带走三件事。第一件是把病理与分子报告读完整：分期、错配修复状态或微卫星状态、RAS 与 BRAF 状态，这三项决定了治疗的大方向，任何方案的讨论都建立在它们之上。第二件是按方案完成筛查与复查：一场筛查的效果取决于有没有做、做得够不够好，高质量的肠道准备与经验丰富的操作者，直接决定这次检查能看到什么。第三件是把治疗与器官保留的选择交给多学科团队：一线用免疫还是化疗、要不要联合靶向、术后辅助治疗做多久，都要结合分期、体能状态、合并症与当地药品可及性判断。

本文用于生命科学与医学前沿科普学习，不构成个体化医疗建议、诊断结论或处方指导。出现便血、排便习惯持续改变、不明原因体重下降或贫血时，请前往正规医疗机构就诊，由专业医师完成检查与判断。