乳腺癌：分型定下用药之后，耐药为什么总沿着被阻断的通路出现

乳腺癌的现代治疗要先回答一个问题：这份肿瘤属于哪一片。雌激素受体（estrogen receptor，ER）与人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）把乳腺癌切成互不重叠的几块——激素受体阳性、HER2 阴性约占 70%，HER2 阳性与三阴性各占一小部分——每一块的增殖由不同通路驱动，治疗也就落在不同节点上。内分泌治疗压低雌激素信号，抗 HER2 抗体与抗体偶联药物对付受体扩增，三阴性肿瘤只能靠化疗加免疫治疗。

治疗的力落在哪条通路上，耐药就从哪条通路长出来。芳香化酶抑制剂把雌激素合成压到很低，携带配体结合域突变的 ESR1 克隆被选择出来；抗体偶联药物把细胞毒载荷交给抗体递送，毒性上限于是从化疗的骨髓抑制转向间质性肺病；三阴性肿瘤没有可用的受体靶点，复发风险留在新辅助治疗后的残余病灶里。

2025 到 2026 年出现的几项新证据，都长在这条逻辑上：抗体偶联药物推到了一线、新辅助与辅助治疗，循环肿瘤 DNA 在影像学进展前指导换药，CDK4/6 抑制剂第一次进入 HER2 阳性人群。这篇文章要回答的是分型为什么决定用药、耐药为什么沿着被阻断的那条通路出现，以及这些新结果各自改变了什么、没改变什么。

世界卫生组织在 2026 年 7 月更新的乳腺癌事实表估计，2024 年全球有 240 万女性被诊断为乳腺癌，69.4 万人因此死亡，它在 186 个国家中的 164 个国家是女性最常见的癌症。约 99% 的乳腺癌发生在女性，0.5% 至 1% 发生在男性；约 80% 的患者除性别与年龄之外没有明确危险因素。1

国际癌症研究机构（IARC）的 GLOBOCAN 2022 统计给出另一个口径：女性乳腺癌占全球全部新发癌症的 11.6%，占全部癌症死亡的 6.9%，在女性中发病与死亡都居首位。2

中国国家癌症中心基于 700 个登记处数据估计，2022 年中国女性乳腺癌新发 35.72 万例，粗发病率 51.71/10 万，中标发病率 33.04/10 万；死亡 7.50 万例，粗死亡率 10.86/10 万，中标死亡率 6.10/10 万。3

读这几套数字时要先分清口径：GLOBOCAN 的全球数字与中国数字都来自模型估计，登记覆盖范围、年龄结构与死因编码方法各不相同。更能说明问题的是世卫组织按人类发展指数分层的结果：高发展指数国家每 12 名女性中有 1 人在一生中被诊断，每 71 人中有 1 人因此死亡；低发展指数国家分别是每 27 人和每 48 人。发病更低的国家，死亡负担反而更接近发病负担，差距主要来自早诊与治疗可及性。1

乳腺癌起源于乳腺导管与小叶的上皮细胞。这些细胞的增殖由激素与生长因子信号支配，因此肿瘤在演化过程中保留下的驱动方式，基本上决定了它属于哪一类、能用什么药。

激素受体阳性肿瘤的核心是雌激素受体作为转录因子持续激活。雌激素与受体结合后，受体进入细胞核启动一组促进增殖的基因程序；芳香化酶抑制剂通过抑制外周雌激素合成间接削弱这套程序，他莫昔芬则直接作用于受体本身。细胞周期的通过还受 CDK4/6 与 RB 蛋白这一对节点的控制，CDK4/6 抑制剂把细胞阻断在进入 DNA 合成之前。PI3K/AKT/mTOR 通路在这类肿瘤中经常被激活，PIK3CA 突变出现在约 40% 至 45% 的激素受体阳性、HER2 阴性肿瘤中，AKT1 突变与 PTEN 缺失同样能激活这条通路。4

HER2 阳性肿瘤依赖受体扩增带来的持续激酶信号。HER2 属于没有已知配体的受体酪氨酸激酶，扩增后容易与其他 HER 家族成员形成二聚体，向下游同时启动 PI3K–AKT 与 MAPK 两条通路。单克隆抗体结合受体的胞外段，既阻断二聚化，也招募免疫细胞；抗体偶联药物把细胞毒载荷挂在同一类抗体上，靠受体介导的内吞把药物送进细胞，载荷随后从溶酶体释放，并能穿过细胞膜杀伤邻近细胞。5

三阴性乳腺癌缺乏 ER、孕激素受体与 HER2 表达，没有现成的受体靶点。这类肿瘤普遍存在基因组不稳定，其中一部分携带 BRCA1 或 BRCA2 胚系突变，同源重组修复功能受损，对造成 DNA 双链断裂的铂类与 PARP 抑制剂更敏感。治疗以化疗为骨架，围手术期加入免疫检查点抑制剂，胚系 BRCA 突变的高危患者术后加用 PARP 抑制剂。6

病理报告上的 HER2 长期只有两种答案：阳性，或者阴性。约 80% 的浸润性乳腺癌被判为 HER2 阴性，但其中许多肿瘤仍存在可检测的受体表达，只是强度不足以按传统标准判为阳性。免疫组化 1+，或 2+ 而原位杂交阴性，被定义为 HER2 低表达；免疫组化 0 但存在细胞膜染色，被定义为 HER2 超低表达。5

德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）把这一区间变成了治疗对象。它的载荷可以穿过细胞膜，对靶细胞周围的肿瘤细胞产生旁观者效应，因此受体表达量较低的肿瘤同样可能获益。后线治疗的 DESTINY-Breast04 首先证明 HER2 低表达人群可以从中获益；DESTINY-Breast06 把这条证据推到了更早的位置。5

DESTINY-Breast06 纳入 866 例激素受体阳性、HER2 低表达或超低表达、尚未在晚期接受化疗的患者，随机接受德曲妥珠单抗或医生选择的化疗。HER2 低表达人群的中位无进展生存为 13.2 个月对 8.1 个月（风险比 0.62，95% 置信区间 0.52 至 0.75）。3 级以上不良事件发生率 52.8% 对 44.4%；经判定的间质性肺病或肺炎在德曲妥珠单抗组报告 49 例（11.3%），其中 3 例为 5 级。7 后续的亚组分析显示，无论患者此前一线内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂的进展时间是短于 6 个月、6 至 12 个月还是超过 12 个月，获益方向一致。8

这条证据也带来了新问题：谁算 HER2 低表达，取决于检测本身。CAPItello-291 的探索性分析比较了 PTEN 免疫组化与二代测序两种口径，阳性一致率 71.9%，阴性一致率 88.5%，并提示免疫组化可能找到测序漏掉的一部分患者。9 抗体偶联药物在一线与后线之间的使用顺序、以及用后接续什么治疗，目前尚无定论。5

激素受体阳性肿瘤的耐药通常沿着被压制的那个环节出现具体改变。长期使用芳香化酶抑制剂之后，一部分肿瘤出现 ESR1 配体结合域突变，受体在不依赖雌激素的情况下保持激活状态。

SERENA-6 把这套机制变成了临床动作。这项随机双盲 3 期试验在一线芳香化酶抑制剂联合 CDK4/6 抑制剂治疗期间，用循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）每 2 至 3 个月检测一次 ESR1 突变；一旦检出突变而影像学尚未进展，就把芳香化酶抑制剂换成 camizestrant，并继续原来的 CDK4/6 抑制剂。最终 315 例患者被随机分组，中位无进展生存 16.8 个月对 9.2 个月（风险比 0.45，95% 置信区间 0.34 至 0.59），第二次无进展生存 25.7 个月对 19.1 个月（风险比 0.63，P=0.0037）。3 至 4 级中性粒细胞减少在换药组为 27%，对照组为 17%。10

值得留意的还有筛选过程：研究筛查了 3325 例患者，最终只有 315 例因检出 ESR1 突变而进入随机分组。这是一个分子特征明确、人数很窄的人群，把这项策略搬进日常诊疗，还取决于 ESR1 检测的标准化、复查节奏与费用。

另一条出口是 PI3K/AKT 通路。INAVO120 纳入 PIK3CA 突变、激素受体阳性、HER2 阴性，并且在辅助内分泌治疗期间或结束后 12 个月内出现进展的患者，比较在哌柏西利与氟维司群基础上加入 inavolisib 或安慰剂。最终分析显示中位总生存 34.0 个月对 27.0 个月（风险比 0.67，95% 置信区间 0.48 至 0.94，P=0.02），客观缓解率 62.7% 对 28.0%，疾病进展或死亡的风险比为 0.42；因不良事件停用研究药物的比例是 6.8% 对 0.6%，高血糖、口腔黏膜炎、腹泻与眼部毒性在 inavolisib 组更常见。1112

另一类药物把目标放在更下游的 AKT。CAPItello-291 支持在 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 改变的肿瘤中使用 capivasertib 联合氟维司群，其中 PTEN 免疫组化阳性者的探索性结果是无进展生存 9.3 个月对 3.7 个月（风险比 0.52，95% 置信区间 0.28 至 0.90）。9

这三组结果指向同一个变化：治疗决策从固定顺序转向按分子标志物分支。患者面对的检查会更多——组织或血液的基因检测、ctDNA 动态监测、免疫组化补充判读——而这些检查结果的解读权仍然在专科医生手里。

HER2 阳性晚期乳腺癌的一线治疗在过去二十年以抗 HER2 单抗加化疗为骨架。DESTINY-Breast09 把这条骨架换掉了：383 例患者接受德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，387 例接受紫杉类加曲妥珠单抗加帕妥珠单抗（THP）。中位无进展生存 40.7 个月对 26.9 个月（风险比 0.56，95% 置信区间 0.44 至 0.71），确认的客观缓解率 85.1% 对 78.6%，中位缓解持续时间 39.2 个月对 26.4 个月。两组的 3 级以上不良事件发生率接近（63.5% 对 62.3%），差别在事件类型：德曲妥珠单抗组以中性粒细胞减少、低钾血症与贫血为主，经判定的药物相关间质性肺病或肺炎为 12.1%，其中 2 例死亡。13 美国食品药品监督管理局（FDA）在 2025 年 12 月 15 日批准了这一组合用于一线治疗。14

同一个分子随后进入了更早的治疗位置。新辅助治疗的 DESTINY-Breast11 比较德曲妥珠单抗序贯 THP 与剂量密集蒽环加环磷酰胺序贯 THP，病理完全缓解率 67.3% 对 56.3%（P=0.003）；辅助治疗的 DESTINY-Breast05 在新辅助后仍有残余浸润性病灶的患者中比较德曲妥珠单抗与恩美曲妥珠单抗（T-DM1），3 年无浸润性疾病生存 92.4% 对 83.7%（风险比 0.47，95% 置信区间 0.34 至 0.66）。两项适应证在 2026 年 5 月 15 日同时获批。15 需要说明的是，新辅助适应证的主要终点是病理完全缓解，无事件生存与总生存并未作为受控终点检验，支持性证据来自辅助研究。

激素受体阳性同时 HER2 阳性的人群还有另一套逻辑。PATINA 在 4 至 8 个周期化疗联合抗 HER2 治疗未进展之后，把维持治疗随机分为哌柏西利联合抗 HER2 与内分泌治疗、或同样的治疗不加哌柏西利。518 例患者中位随访 53.5 个月，中位无进展生存 44.3 个月对 29.1 个月（风险比 0.75，95% 置信区间 0.59 至 0.96，P=0.02）；3 级不良事件 79.7% 对 30.6%，4 级 10.0% 对 3.6%，主要来自中性粒细胞减少。16 FDA 在 2026 年 6 月 24 日批准这一维持方案，审评文件报告的风险比为 0.76（95% 置信区间 0.59 至 0.97，单侧 P=0.0134），并说明因删失程度较高，中位无进展生存无法被充分描述；审评口径与论文报告的中位值属于两套不同的统计描述，引用时需要分开。17

同一个人群里，一套方案把细胞毒交给抗体递送，另一套把内分泌信号与细胞周期一起堵住，两者没有头对头比较，毒性谱也完全不同。临床选择取决于肿瘤负荷、既往治疗、合并症与药品可及性，属于必须由专科团队判断的问题。

中国人群的一线选择还有一条本地证据。PHILA 试验纳入 590 例未经治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，比较吡咯替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗与多西他赛：中位无进展生存 22.1 个月对 10.5 个月（风险比 0.44，95% 置信区间 0.36 至 0.53），总生存风险比 0.64（95% 置信区间 0.46 至 0.89，名义单侧 P=0.004），两组中位总生存均未达到。18

早期乳腺癌的治疗目标是把复发风险压下去，判断依据来自四类证据。

免疫治疗在三阴性乳腺癌中确立了位置。KEYNOTE-522 纳入 1174 例Ⅱ至Ⅲ期三阴性患者，新辅助阶段在化疗基础上加入帕博利珠单抗，术后继续辅助帕博利珠单抗。病理完全缓解率 64.8% 对 51.2%，无事件生存风险比 0.63，5 年总生存 86.6% 对 81.7%（P=0.002）。192021

胚系 BRCA1 或 BRCA2 突变、高复发风险且 HER2 阴性的患者，术后一年奥拉帕利能持续降低复发与死亡。OlympiA 在中位随访 6.1 年时报告无浸润性疾病生存风险比 0.65、无远处疾病生存风险比 0.65、总生存风险比 0.72，6 年总生存 87.5% 对 83.2%，骨髓增生异常综合征与急性髓系白血病的发生率没有升高。22

激素受体阳性、HER2 阴性的高危患者，术后加用 CDK4/6 抑制剂能降低复发，但强度与代价需要一起看。monarchE 的 5 年分析显示阿贝西利组无浸润性疾病生存风险比 0.680，绝对获益 7.6 个百分点，总生存未达到统计学显著；23 NATALEE 的 4 年分析显示瑞波西利组无浸润性疾病生存 88.5% 对 83.6%（风险比 0.72），总生存风险比 0.83（95% 置信区间 0.64 至 1.07），数据尚未成熟。24 这类治疗持续两到三年，约 20% 至 25% 的患者在完成疗程前停药，实际获益会因依从性而缩水。25

读这些数字需要分清终点所在的层级。病理完全缓解衡量的是手术时肿瘤是否消失，属于替代终点；无事件生存、无浸润性疾病生存与无进展生存衡量的是复发或进展被推迟多久；总生存衡量的是死亡风险。低层级终点出现改善，高层级终点可能尚未成熟，也可能始终达不到统计学显著——monarchE 与 NATALEE 的总生存结果都属于这一类。绝对获益还与基线风险成正比：同样的相对风险下降，放在高危人群身上是几个百分点，放在低危人群身上几乎没有意义。

乳腺癌筛查是人工智能在肿瘤领域走得最远的场景，因为这里已经有了随机对照证据。瑞典的 MASAI 试验在 105934 名接受乳腺 X 线筛查的女性中，把检查随机分配给人工智能支持的筛查流程或标准双读。人工智能组每 1000 名参与者检出 6.4 例癌症，对照组 5.0 例（比值 1.29，95% 置信区间 1.09 至 1.51）；阅片工作量下降 44.2%；召回率与假阳性率没有显著升高。26

这项试验的主要终点在后续分析中报告：两组间隔癌发生率分别为每 1000 人 1.55 例与 1.76 例，比值 0.88（95% 置信区间 0.65 至 1.18），达到非劣效；人工智能组的敏感度 80.5%，对照组 73.8%（P=0.031），特异度两组同为 98.5%。27

同一项技术换个工作流，结论就不同。西班牙的 PRAIM 试验让算法把判定为低风险的检查直接按正常处理，其余检查再交由医生双读。31301 名女性中，放射科医生工作量下降 63.6%，癌症检出率从每 1000 人 6.3 例提高到 7.3 例（提高 15.2%），但召回率上升 14.8%，未达到非劣效。28 对欧洲多个筛查项目的合并分析给出更保守的估计：每 1000 次检查的癌症检出率绝对差为 +0.9 例（95% 置信区间 -0.0 至 +1.8），召回率没有一致性升高。29

风险预测是另一条线索，证据层级明显更低。一项系统综述纳入 41 项基于乳腺 X 线的未来风险预测研究，全部为回顾性设计，预测 2 年以内风险的曲线下面积中位数约 0.71，3 至 4 年与 5 年以上同样在 0.71 至 0.72 之间；报告校准情况的研究结果从良好到高估风险不等。30 在英国两套筛查系统的外部评估中，四种风险算法在同一批 112621 份阴性乳腺 X 线片上表现分化，总体曲线下面积 0.65 至 0.72，间隔癌预测为 0.67 至 0.77，其中只有一种算法在两套设备系统之间没有显著差异。31

把这几组结果放在一起，人工智能在乳腺癌中的位置就清楚了：它已经在筛查流程中显示出可在随机试验里复核的检出与效率改善，但目前所有证据的终点都停在检出率、敏感度、间隔癌与工作量，没有一项前瞻随机试验证明它能降低人群死亡率；MASAI 中原位癌检出从 45 例增加到 68 例（比值 1.51），过度诊断的风险也随之上升；算法表现会随筛查体系、设备与工作流改变，落地必须配套质量监测。

三阴性乳腺癌仍是最缺方案的场景。没有受体靶点意味着治疗依赖化疗与免疫治疗，新辅助治疗后未达病理完全缓解的患者复发风险最高，术后如何强化、用什么强化，目前仍在探索；抗体偶联药物正在向晚期一线前移，但主要终点仍是复发与进展，长期生存数据有待成熟。632

抗体偶联药物本身也留下两个待解问题。间质性肺病在 HER2 阳性一线治疗中的发生率为 12.1%，在 HER2 低表达人群中为 11.3%，且各有死亡病例，如何更早识别、如何在一线与后线之间安排序贯顺序，尚无统一答案。713

费用与可及性同样构成现实约束。药物经济学分析显示，德曲妥珠单抗用于 HER2 低表达转移性乳腺癌时，在一线与后线两种场景下都超过了日本支付意愿阈值；33 吡咯替尼联合方案在中国现行价格下的增量成本效果比高于支付阈值，需要降价约三成以上才能进入常规考虑范围；34 靶向 TROP2 的抗体偶联药物在中国用于经治的转移性三阴性乳腺癌同样需要大幅降价。35

对读者来说，有三件事可以带走。第一件是把分型报告读完整：ER、孕激素受体、HER2 与 Ki-67 的数值决定了治疗的大方向，任何方案的讨论都建立在它们之上。第二件是在疾病进展时接受再次活检或液体活检的建议：耐药的具体机制决定了下一步用哪类药，凭感觉换药会把有效的时间浪费掉。第三件是把方案选择交给多学科团队：一线用抗体偶联药物还是维持方案、要不要加入靶向药物、辅助治疗用多久，都需要结合分期、体能状态、合并症与当地药品可及性来判断。

本文用于生命科学与医学前沿科普学习，不构成任何个体化临床医疗建议、诊断结论或处方指导。发现乳房肿块、乳头溢液、皮肤凹陷或其他异常，请前往正规医疗机构的乳腺外科或肿瘤科就诊，由专业医师完成检查与诊断。