a16z Show：Moderna 个体化癌症疫苗，III 期之后还有四道关

这期《The a16z Show》讨论的是一件已经进入 III 期结果阶段、却仍然要同时过制造与监管两道关的事：Moderna 与 Merck 正在推进的个体化癌症疫苗。节目于 2026 年 9 月 2 日发布，嘉宾是 a16z 普通合伙人 Jorge Conde 与 Moderna CEO Stéphane Bancel。1

Merck 与 Moderna 在 2026 年 8 月 19 日公布，INTerpath-001 试验达到了无复发生存期（RFS）主要终点和无远处转移生存期（DMFS）关键次要终点。公告确认试验结果具有统计学意义和临床意义，但公告没有披露这次 III 期结果的绝对疗效数字；总生存期仍在评估。2

节目里出现的 80% 对 60%、风险下降比例、2027 年可用、约 90% 抗原因人而异，以及其他癌种的具体临床阶段，均属于节目说法、节目引用的既往数据或仍待核验的信息。正文把这些说法与 Merck 的本次公告分开呈现。卡片中的每位嘉宾身份也只使用公开官方资料：Jorge Conde 是 a16z Bio + Health 团队普通合伙人，Stéphane Bancel 是 Moderna CEO。34

Stéphane Bancel 把这次 III 期结果描述为个体化新抗原疗法和 mRNA 癌症疗法的重要里程碑。节目把重点放在黑色素瘤术后辅助治疗：患者已经完成肿瘤切除，治疗目标是降低复发风险。Merck 与 Moderna 的官方公告确认，INTerpath-001 比 KEYTRUDA 单药达到了 RFS 主要终点和 DMFS 关键次要终点，研究仍会继续评估总生存期。2

节目嘉宾提到，团队计划向国际医学会议提交数据并与监管机构沟通。节目还提到 2027 年让患者获得治疗的目标，以及马萨诸塞州工厂已经准备就绪。两项内容属于节目中的公司说法，当前公开 III 期公告没有把它们写成已获批或确定上市时间。

节目把 KEYTRUDA 解释成解除免疫抑制的药物。用 Stéphane 的比喻，KEYTRUDA 像是把免疫系统的“猎犬”放出来；个体化 mRNA 疫苗则进一步告诉 T 细胞要寻找哪些肿瘤信号。Merck 的官方资料把 KEYTRUDA 描述为阻断 PD-1 与 PD-L1、PD-L2 相互作用的抗体，由此增强 T 淋巴细胞的免疫反应。2

节目中出现了“约 80% 对约 60%”的五年无病比例，也出现了“40% 患者没有回应”等延伸说法。节目没有在这段对话里给出足以独立核对本次 III 期绝对疗效的完整表格。读者应把这些数字看作节目转述或既往研究语境中的说法，而不是本次公告已经披露的 III 期数字。

节目对组合逻辑的解释是：KEYTRUDA 解除免疫系统的抑制，intismeran autogene 通过 mRNA 编码患者肿瘤的特征，让免疫系统获得更具体的识别目标。Merck 的公告也将 intismeran autogene 定义为根据每位患者肿瘤独特突变集合设计的个体化新抗原疗法，并确认本次试验比较的是联合方案与 KEYTRUDA 单药。2

Jorge Conde 追问了“疫苗”这个词。传统疫苗通常在疾病发生前训练免疫系统；这个疗法面向的是已经患过癌症并完成手术的患者，目标更接近训练免疫系统识别可能残留或复发的肿瘤信号。

Stéphane 的回答是，行业沿用了“疫苗”这个称呼，因为治疗仍然依靠免疫系统学习新的识别目标。这里的“新抗原”指肿瘤突变产生、健康细胞通常没有的抗原信号。这个机制解释了为什么治疗可以围绕某位患者的肿瘤来设计。

节目把差异归结为两个部分。第一部分是 mRNA：mRNA 进入抗原呈递细胞后，细胞读取其中的信息并呈递相应抗原。第二部分是个体化：治疗方案从患者肿瘤和健康细胞的测序比较出发，而不是只寻找所有患者共有的抗原。

节目给出的流程是，团队读取肿瘤 DNA 与健康细胞 DNA，逐个核苷酸比较差异，再用算法从数百或数千个突变中挑出最相关的一组，最多编码 34 个新抗原。Merck 的官方公告也确认，每剂疗法由编码最多 34 个新抗原的合成 mRNA 构成，并根据患者肿瘤的独特突变特征定制。2

节目还说，约 90% 的抗原在人与人之间不同，因此“个体化”可能是必要条件。这个比例属于节目说法，公开公告确认了个体化设计与“最多 34 个新抗原”，但没有在本次公告中确认约 90% 这一比例。

Jorge Conde 问到 34 个候选新抗原是怎样选出来的。Stéphane 只公开了方法的轮廓：数据库、论文、免疫学与肿瘤学专家的知识、内部数据，以及来自诊断和细胞治疗领域的合作数据共同参与训练和筛选。更细的算法和内部数据仍属于公司机密。

节目把当前方案称为 intismeran 1.0。Stéphane 认为，III 期使用的算法与早期阶段相同，团队仍可利用 III 期患者的样本和数据，研究哪些人有反应、哪些人没有反应，再考虑怎样改进算法。节目把这种迭代视为未来扩展疗效的路径，当前对改进方案的临床效果没有结论。

Jorge Conde 把个体化癌症疫苗与 CAR-T 放在一起比较。CAR-T 通常需要提取患者免疫细胞，在体外重新编程，再把细胞送回患者体内。Stéphane 说，intismeran autogene 主要需要患者肿瘤和健康细胞的“信息”，而不是把患者免疫细胞运出体外。

节目给出的当前周转时间约为 42 天，从活检开始计算，到医院获得该患者的疫苗为止。Stéphane 认为，自动化和机器人技术仍有机会缩短时间。这个数字来自节目访谈；公开公告确认了治疗的个体化机制，但没有在本次公告中给出 42 天这一制造时长。

节目把制造问题拆成两个工程指标：周期时间和洁净室占地。早期设备体积像美国大型冰箱，团队先追求质量和可重复性，再在 II 期结果显示有效后，投入工程师把设备做得更高效。节目嘉宾强调，如果同一间洁净室能容纳更多设备，固定成本就会被更多剂量分摊。

节目还称，马萨诸塞州 Marlborough 工厂目前可以生产数万剂，随着流程改进，单一设施的产能可能继续提高。这个产能数字属于节目说法，当前公开 III 期公告没有把它列为监管批准或商业供应承诺。节目真正强调的约束是：每位患者的药物不同，规模化要靠稳定的流程、较小的设备和更短的周期时间。

Jorge Conde 直接追问销售成本和定价。Stéphane 的回答是，公司尚未披露这些信息。公司需要先公布数据，再与付款人讨论治疗价值，相关讨论尚未完成。

这一段把“科学有效”与“商业可支付”分开了。节目谈到的制造效率可以解释成本问题的工程方向，但它没有提供销售成本、定价或报销结论。读者不能从 42 天或数万剂的节目说法推导出最终价格。

Jorge Conde 问，既然每位患者的剂量都不同，监管机构究竟审批哪一个“产品”。Stéphane 回答，监管重点可能落在整个制造过程，而不是把每一位患者的配方当成完全独立的新产品。他把 CAR-T 的过程 BLA 作为先例，并提到从早期 IND 到后续研究设计和生产方案，Moderna 已经与 FDA 进行了多年讨论。

节目进一步强调，监管机构需要看到同样的输入能够稳定地产生同样的输出。换句话说，肿瘤样本、测序、算法筛选、mRNA 合成和质量控制组成的链条，必须具有足够的可重复性。节目把“过程稳定性”作为个体化药物获得监管认可的核心问题，当前公开公告只说两家公司将与监管机构沟通提交文件，并没有宣布已经获批。2

Stéphane 把扩展方向分成三类。第一类是在 KEYTRUDA 已经有效的癌种里继续组合，节目提到肺癌、肾癌和膀胱癌。第二类是在疾病更早期使用，希望减少对检查点抑制剂的依赖。节目以早期肺癌为例，讨论在影像发现病灶后尽早进行个体化治疗。

第三类是检查点抑制剂效果有限的癌种。节目提到胰腺癌等更难治疗的肿瘤，并把不同作用机制视为值得验证的组合机会。节目中还出现“肺癌 III 期”“肾癌和膀胱癌 II 期”等具体阶段说法；Merck 本轮公告列出的 INTerpath 项目包括多个癌种和阶段，但公开公告同时列出非小细胞肺癌、膀胱癌、肾细胞癌的 II 期和 III 期项目，并没有为节目中每一句话提供逐项对应关系。因此，具体癌种阶段应以各项临床试验的正式记录为准，不把节目口述直接当作统一的项目清单。2

节目后半段把 mRNA 平台的边界推向两个方向。第一是罕见遗传病。Stéphane 提到，Moderna 正在把平台用于遗传性肝脏疾病等方向，并等待更多随访数据。第二是自身免疫疾病。节目把自身免疫疾病描述为免疫系统攻击身体自身组织的问题，提出未来可能用更精准的方式针对造成疾病的免疫细胞，而不只是长期压低症状。

这些内容属于公司 CEO 在节目中的研发方向描述。节目没有给出足以支持上市时间、疗效或安全性结论的完整临床数据。Jorge 在结尾也明确把个体化自身免疫治疗称为仍处于早期阶段的想法。

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1｜00:00:00,571 --> 00:00:03,251｜Stéphane：这是癌症疫苗第一次发挥作用。 2｜00:00:03,251 --> 00:00:08,571｜Stéphane：该领域已经这样做了 20 多年，超过 1000 项临床试验都失败了。 3｜00:00:08,571 --> 00:00:10,371｜Jorge：这次有什么不同？ 4｜00:00:10,371 --> 00:00:18,451｜Jorge：mRNA 技术为何能够让免疫系统以其他方法无法做到的方式进行学习？ 5｜00:00:18,451 --> 00:00:20,731｜Stéphane：我们体内一直都有癌细胞。 6｜00:00:20,731 --> 00:00:26,651｜Stéphane：我们的免疫系统经过良好的训练，基本上可以很早就注意到这些癌细胞。 7｜00:00:26,643 --> 00:00:42,283｜节目旁白：[ASR 识别内容：该时段被识别为“音频为英语访谈”，原声内容无法确认。] 8｜00:00:42,286 --> 00:01:02,786｜节目旁白：[ASR 识别内容：该时段被识别为“字幕提供”，原声内容无法确认。] 9｜00:01:04,848 --> 00:01:13,448｜Jorge：在 Moderna 的 mRNA 平台帮助生产新冠疫苗之前，该公司已经在努力实现另一个目标，即利用 mRNA 来对抗癌症。 10｜00:01:13,448 --> 00:01:17,288｜Jorge：十年后，这一赌注达到了一个重要的里程碑。 11｜00:01:17,288 --> 00:01:22,568｜Jorge：a16z 普通合伙人 Jorge Conde 与 Moderna 首席执行官 Stéphane Bancel 坐下来， 12｜00:01:22,568 --> 00:01:28,468｜Jorge：Moderna 和默克针对黑色素瘤的个体化 mRNA 治疗取得了积极的 III 期结果。 13｜00:01:28,468 --> 00:01:32,968｜Jorge：这是 Moderna 近十年来一直致力于的项目的顶峰。 14｜00:01:32,962 --> 00:01:47,782｜Jorge：Stéphane 解释了 Moderna 如何提取患者的肿瘤，对其健康细胞进行测序，识别该癌症特有的突变，并利用该信息制造个性化 mRNA，旨在教导免疫系统攻击什么。 15｜00:01:47,782 --> 00:01:57,862｜Jorge：由于每个患者之间大约 90% 的选定抗原都不同，因此个性化并不是一种特殊情况。这是治疗如何发挥作用的基础。 16｜00:01:57,869 --> 00:02:01,629｜Jorge：他们还面临着这背后非凡的运营挑战。 17｜00:02:01,629 --> 00:02:10,549｜Jorge：如何快速、可靠地生产数千种不同的药物，一次一名患者，从而使个性化医疗大规模发挥作用？ 18｜00:02:10,549 --> 00:02:18,049｜Jorge：最后，他们研究了该平台下一步的发展方向，从其他癌症到罕见的遗传和自身免疫性疾病。 19｜00:02:20,498 --> 00:02:32,118｜Jorge：您好，欢迎来到 a16z 播客。我是 Jorge Conde，a16z 生物与健康团队的普通合伙人。今天我很高兴欢迎 Moderna 首席执行官 Stéphane Bancel 的回归。 20｜00:02:32,518 --> 00:02:41,158｜Jorge：长期听众可能还记得，Stéphane 早在 2020 年 12 月就加入了我们的 a16z 播客。 21｜00:02:41,158 --> 00:03:11,745｜Jorge：大家好。当我们谈论 Moderna 为我们带来 mRNA COVID 疫苗所做的所有工作时，如果您能回去听那一集，您会听到 Moderna 能够如何快速地对病毒的存在做出反应，对其进行分析，并从本质上打印出一种疫苗，可以保护人们免受 COVID-19 疫苗的侵害，从而使我们在应对新冠病毒大流行方面处于更好的位置。 22｜00:03:11,832 --> 00:03:31,192｜Jorge：我们将这一集命名为“制造疫苗的机器”。我们今天在 2026 年 8 月再次讨论的原因是，Moderna 发布了关于他们在癌症方面可以利用 mRNA 技术做什么的重大进展的消息。 23｜00:03:32,251 --> 00:03:52,691｜Jorge：所以我想把它交给你，Stéphane。再次表示热烈的欢迎。谢谢你回来。但也许我们应该从新闻开始。 Moderna 和 Merck 于八月早些时候宣布，他们已经进行了黑色素瘤的三期临床试验，并获得了非常令人鼓舞的结果。 24｜00:03:53,564 --> 00:04:02,424｜Jorge：那么，我为什么不把它交给你，告诉我们你宣布了什么，你在这个 III 期试验中看到了什么，然后我确实想深入了解 Moderna 在癌症方面所做的事情。 25｜00:04:03,082 --> 00:04:06,882｜Stéphane：太棒了，Jorge，非常感谢你再次回来。我们很高兴和你在一起。 26｜00:04:07,442 --> 00:04:18,542｜Stéphane：事实上，上周我们与 Merck 的同事分享了这一消息：经过 10 年的研究，使用 mRNA 技术进行个体化癌症治疗， 27｜00:04:19,462 --> 00:04:25,302｜Stéphane：III 期是积极的。这是众多中的第一个。第一次有药物 28｜00:04:25,930 --> 00:04:28,870｜Stéphane：对于黑色素瘤，这比单独使用 KEYTRUDA 更好。 29｜00:04:29,410 --> 00:04:31,530｜Stéphane：当然，这对于黑色素瘤患者来说是一件大事。 30｜00:04:32,110 --> 00:04:34,910｜Stéphane：这是癌症疫苗第一次发挥作用。 31｜00:04:35,670 --> 00:04:38,250｜Stéphane：如您所知，该领域已经这样做了 20 多年。 32｜00:04:38,310 --> 00:04:41,550｜Stéphane：我认为一千多个临床试验都失败了。 33｜00:04:42,502 --> 00:04:56,942｜Stéphane：如果你看一下 II 期的数据，因为我们上周宣布的是，我们达到了一项研究的主要终点，即无复发生存期，即癌症复发或死亡的人。 34｜00:04:57,142 --> 00:05:02,842｜Stéphane：然后，令我们惊讶的是，因为这是第一次中期分析，所以这并不是研究的结束。 35｜00:05:03,562 --> 00:05:05,282｜Stéphane：这是该研究的第一个中期分析。 36｜00:05:05,842 --> 00:05:09,422｜Stéphane：让我们惊讶的是我们达到了次要终点， 37｜00:05:10,042 --> 00:05:12,802｜Stéphane：这是无远处转移的生存， 38｜00:05:13,302 --> 00:05:15,762｜Stéphane：当然，这需要更多时间才能成熟 39｜00:05:15,762 --> 00:05:19,482｜Stéphane：因为这意味着您的原发肿瘤已发生远处转移。 40｜00:05:20,062 --> 00:05:23,202｜Stéphane：我们也达到了这个终点，这很棒。 41｜00:05:23,382 --> 00:05:27,202｜Stéphane：再次，这对我们来说是出乎意料的，但同样，这意味着它真的很好。 42｜00:05:27,220 --> 00:05:32,340｜Stéphane：我们很快将在大型肿瘤医学会议上分享数据，这就是该领域的工作。 43｜00:05:32,980 --> 00:05:36,960｜Stéphane：但只是为了给你一种感觉，也许是为了确定方向， 44｜00:05:37,600 --> 00:05:43,280｜Stéphane：几个月前，我们在 2026 年春季的 ASCO 大型肿瘤学会议上进行了展示。 45｜00:05:43,758 --> 00:05:57,838｜Stéphane：II 期研究也针对单独使用 KEYTRUDA 进行了随机分组，结果表明，与仅接受 KEYTRUDA 治疗的患者相比，约 50% 的患者具有无复发生存期。 46｜00:05:58,618 --> 00:06:00,378｜Stéphane：这是治疗后的第五年。 47｜00:06:01,595 --> 00:06:04,835｜Stéphane：如你所知，在肿瘤学中，五年被医生认为是一种治愈方法。 48｜00:06:05,495 --> 00:06:06,655｜Stéphane：所以这是一件非常非常大的事情。 49｜00:06:07,235 --> 00:06:17,155｜Stéphane：如果你看一下 [听不清：原始 ASR 疑似提到一个未能确认的研究名称] 的数据，你会发现大约 80% 的人在接受黑色素瘤治疗和手术五年后没有疾病。 50｜00:06:17,305 --> 00:06:19,705｜Stéphane：因此，我们对该领域的意义感到非常兴奋。 51｜00:06:20,165 --> 00:06:25,985｜Stéphane：我们已经与监管机构非常努力地进行备案，以便患者能够尽快获得该药物。 52｜00:06:25,985 --> 00:06:29,945｜Stéphane：我们希望在 2027 年实现这一目标，并且我们将尽力使其尽快实现。 53｜00:06:30,585 --> 00:06:38,305｜Stéphane：马萨诸塞州的工厂已经准备就绪，但我们已经弄清楚如何为当时的每个人制造和扩展产品。 54｜00:06:39,057 --> 00:07:02,777｜Jorge：我的意思是，这里有太多东西需要解开。因此，这对于治疗黑色素瘤以及随着时间的推移有望更广泛地治疗癌症来说是一个非凡的进步。所以，如果可以的话，让我们解开其中的一些内容，Stéphane。第一个，对于不太熟悉癌症治疗的人来说，什么是 KEYTRUDA？为什么单独使用 KEYTRUDA 还不够？为什么这种特殊的 mRNA 癌症疫苗需要与 KEYTRUDA 结合使用？ 55｜00:07:02,969 --> 00:07:21,489｜Stéphane：当然。因此，如果你看一下 KEYTRUDA，这是人们可能听说过的一种领先的免疫疗法，基本上，如果我对非生物学家过于简单化的话，它基本上是一种分子，基本上打开了大门，让狗离开你的免疫系统，如果你愿意的话，它们会从你的免疫系统攻击你的癌症。 56｜00:07:22,156 --> 00:07:31,356｜Stéphane：关于检查站的事情是，当它们发挥作用时，它们是非常棒的，因为这些患者在治疗五年后已经达到治愈状态，因为体内没有残留疾病。 57｜00:07:32,096 --> 00:07:40,376｜Stéphane：但如果你看看 KEYTRUDA 的 III 期公布的数据，只有 60% 的人在五年后没有疾病。 58｜00:07:40,376 --> 00:07:42,696｜Stéphane：再说一次，对于那 60% 的人来说，这对这些患者来说非常重要。 59｜00:07:43,476 --> 00:07:50,916｜Stéphane：但这意味着有 40% 的人在接受治疗时，正在与癌症作斗争，但治疗实际上对您不起作用。 60｜00:07:51,721 --> 00:07:57,321｜Stéphane：而且困难的是那些检查点抑制剂很棒，但它们很多时候会带来非常严重的副作用。 61｜00:07:58,061 --> 00:08:00,541｜Stéphane：与化疗或放疗有很大不同。 62｜00:08:01,041 --> 00:08:04,301｜Stéphane：免疫治疗的副作用大多是免疫性疾病。 63｜00:08:05,035 --> 00:08:18,075｜Stéphane：所以你会看到人们，如果你看一下临床研究的标签，那些接受检查点的人，无论是 KEYTRUDA 还是其他公司的任何其他类型的检查点，他们最终都会患上 1 型糖尿病、狼疮、克罗恩病等。 64｜00:08:18,115 --> 00:08:24,215｜Stéphane：因此，当然，患有这些疾病比死于癌症要好，这就是为什么这些疾病不再受到护理。 65｜00:08:25,403 --> 00:08:28,483｜Stéphane：但想想那 40% 的人没有对 检查点抑制剂 做出回应。 66｜00:08:28,743 --> 00:08:31,043｜Stéphane：他们大多数时候都会患上自身免疫性疾病， 67｜00:08:31,623 --> 00:08:33,463｜Stéphane：这些患者没有得到药物的好处。 68｜00:08:33,643 --> 00:08:35,663｜Stéphane：所以我们尝试与默克合作， 69｜00:08:36,123 --> 00:08:40,003｜Stéphane：这实际上是 2015 年从 Moderna Labs 合并而来的一项技术， 70｜00:08:40,703 --> 00:08:43,863｜Stéphane：2016 年，我们与默克建立了合作伙伴关系，这是我们所寻求的 71｜00:08:44,557 --> 00:08:48,677｜Stéphane：免疫治疗领域最好的合作伙伴和补充方法公司之一。 72｜00:08:49,297 --> 00:08:54,977｜Stéphane：我们当时的想法是从我们的传染病疫苗中学习我们的传染病， 73｜00:08:55,417 --> 00:08:59,477｜Stéphane：我们了解了很多关于免疫系统以及 mRNA 如何与免疫系统相互作用的知识。 74｜00:08:59,857 --> 00:09:04,817｜Stéphane：我们认为我们可以开发一种完全正交的作用机制， 75｜00:09:04,817 --> 00:09:11,537｜Stéphane：与免疫疗法非常不同，因为您将能够从肿瘤序列开始， 76｜00:09:12,265 --> 00:09:22,065｜Stéphane：这样我们就可以设计一个产品来基本上教授，如果我回到狗的类比，教那些狗非常具体地寻找什么。 77｜00:09:22,745 --> 00:09:27,525｜Stéphane：这确实是我们技术的美妙之处，如果您想到 KEYTRUDA，您会发现它基本上释放了狗的束缚。 78｜00:09:28,330 --> 00:09:48,290｜Stéphane：他们有时会有点随机。这是你的免疫系统。尽管这款产品可以在您的免疫系统内的分子水平上非常具体地指导您的 T 细胞，但这正是您需要寻找的。那东西实际上就在你的癌细胞上。这样这些 T 细胞就会开始攻击你的癌细胞。 79｜00:09:49,137 --> 00:09:55,737｜Jorge：好的，这就是个性化癌症疫苗技术将对黑色素瘤的治疗产生重大影响的地方。 80｜00:09:55,737 --> 00:10:03,277｜Jorge：我们将回到个性化部分，因为我认为这非常令人着迷，不仅从技术角度来看，而且从操作角度来看。 81｜00:10:03,277 --> 00:10:06,517｜Jorge：所以我确实想回到这个话题。但让我们集中讨论疫苗这个词。 82｜00:10:07,042 --> 00:10:21,922｜Jorge：因此，通常当您想到疫苗这个词时，它是为了预防疾病。在这种情况下，这些患者已经患有癌症。所以从某种意义上说，你正在阻止某些事情。你没有预防癌症。您要预防的是癌症的复发。 83｜00:10:22,718 --> 00:10:27,678｜Jorge：从治疗干预的角度来看，这本身就是一件非同寻常的事情。 84｜00:10:28,558 --> 00:10:30,958｜Jorge：那么，第一，你的描述是否合理？ 85｜00:10:30,958 --> 00:10:36,278｜Stéphane：这是一个公平的表征。之所以这个领域使用疫苗这个词，不是我们使用它，我们只是跟随这个领域。 86｜00:10:36,618 --> 00:10:39,218｜Stéphane：正如我所提到的，他们已经进行了一千多次临床试验。 87｜00:10:39,578 --> 00:10:41,738｜Stéphane：这是因为它是关于教导你的免疫系统。 88｜00:10:41,738 --> 00:10:44,218｜Stéphane：如果您想到新冠病毒或流感疫苗， 89｜00:10:44,791 --> 00:10:48,391｜Stéphane：在病毒感染您的身体之前，您要教会您的免疫系统。 90｜00:10:48,891 --> 00:10:51,851｜Stéphane：在这里，你教给你的免疫系统的不是病毒， 91｜00:10:52,311 --> 00:10:57,391｜Stéphane：但基本上是关于你的免疫系统错过的癌症信号。 92｜00:10:57,931 --> 00:11:02,511｜Stéphane：因为我们今天在该领域所知道的是，我们体内一直都有癌细胞。 93｜00:11:03,117 --> 00:11:19,317｜Stéphane：无论是外部因素，还是细胞复制过程中发生的错误，导致癌细胞 DNA 突变，我们的免疫系统都经过良好的训练，基本上可以很早就注意到这些癌细胞并清除它们。 94｜00:11:20,363 --> 00:11:24,523｜Stéphane：但如果您的癌症扩散，那么问题是如何重新训练您的免疫系统？ 95｜00:11:24,603 --> 00:11:27,803｜Stéphane：所以我认为这就是为什么个体化新抗原疫苗也适用于这种方法， 96｜00:11:27,843 --> 00:11:31,703｜Stéphane：正如您所说，这是癌症后的一种治疗方法。 97｜00:11:32,063 --> 00:11:33,823｜Stéphane：这是关于免疫系统的教学。 98｜00:11:35,180 --> 00:11:38,420｜Jorge：好的，正如您所指出的，该领域之前已经尝试过很多次。 99｜00:11:38,920 --> 00:11:43,900｜Jorge：一千个，大约一千个，临床试验已经验证了这个理论。 100｜00:11:44,160 --> 00:11:49,300｜Jorge：他们都失败了。你、Moderna 和默克公司在这里取得了成功。 101｜00:11:50,100 --> 00:11:51,720｜Jorge：这次有什么不同？ 102｜00:11:51,720 --> 00:12:02,080｜Jorge：mRNA 技术为何能够让免疫系统以其他方法无法成功的方式进行学习？ 103｜00:12:02,197 --> 00:12:04,077｜Stéphane：是的，我认为有两个组成部分。 104｜00:12:04,417 --> 00:12:06,077｜Stéphane：一是 mRNA 技术， 105｜00:12:06,597 --> 00:12:08,837｜Stéphane：我认为另一个是个性化 106｜00:12:08,837 --> 00:12:12,917｜Stéphane：一次为一个人设计一款产品。 107｜00:12:13,157 --> 00:12:20,421｜Stéphane：那么让我来介绍一下这两个。在 mRNA 方面的技术，我们已经知道并发表了， 108｜00:12:21,361 --> 00:12:27,521｜Stéphane：事实上，正如你所知，卡罗林斯卡医学院是瑞典的一家研究所，该研究所于 2015 年授予了诺贝尔医学奖， 109｜00:12:28,401 --> 00:12:34,461｜Stéphane：就所有技术而言，我无法谈论所有具有不同 mRNA、不同脂质等的 mRNA 公司， 110｜00:12:34,741 --> 00:12:37,521｜Stéphane：但通过所有技术，当我们将 mRNA 注射到肌肉中时， 111｜00:12:38,461 --> 00:12:41,681｜Stéphane：无论是新冠疫苗、流感疫苗还是癌症治疗， 112｜00:12:42,181 --> 00:12:45,181｜Stéphane：基本上 mRNA 会进入你的淋巴结， 113｜00:12:46,342 --> 00:12:52,742｜Stéphane：然后进入 APC（抗原呈递细胞），正如您所知，它是免疫细胞的关键组成部分。 114｜00:12:53,402 --> 00:12:59,362｜Stéphane：mRNA 进入 APC 内部。我们在卡罗林斯卡 (Karolinska) 时期就已经证明了这一点。 115｜00:12:59,782 --> 00:13:08,242｜Stéphane：然后它基本上翻译 APC 内、免疫细胞内的 mRNA 中包含的信息，并从内部呈现它。 116｜00:13:08,242 --> 00:13:16,708｜Stéphane：好的，我们认为这是与该领域以前大多数由蛋白质或肽制成的癌症疫苗的一个非常重要的区别。 117｜00:13:17,188 --> 00:13:21,468｜Stéphane：基本上是在反应堆中制造的，注射到患者体内。 118｜00:13:21,968 --> 00:13:27,968｜Stéphane：但它们基本上会变成血液，因为正如你所知，重组或蛋白质，当你注射它们时，它们就会进入你的血液并转身。 119｜00:13:28,308 --> 00:13:32,228｜Stéphane：所以你的免疫系统会看到它们，但从内部以不同的方式看到它们。 120｜00:13:32,883 --> 00:13:39,883｜Stéphane：因为它是通过 mRNA 完成的，所以我们认为这是免疫呈现的一个非常重要的组成部分，如果这有意义的话。 121｜00:13:40,283 --> 00:13:43,023｜Stéphane：另一个组成部分实际上是个性化。 122｜00:13:43,243 --> 00:13:48,443｜Stéphane：过去，人们很多时候尝试过非 mRNA，即蛋白质技术或肽， 123｜00:13:49,283 --> 00:13:51,143｜Stéphane：但我们也尝试了共同的抗原。 124｜00:13:52,243 --> 00:13:58,163｜Stéphane：然而我们在这里所说的是因为癌症是一种 DNA 疾病， 125｜00:13:59,005 --> 00:14:08,165｜Stéphane：由于测序成本在过去 20 年里已经下降了很多，我们在这里要做的是基本上对您的肿瘤进行活检。 126｜00:14:08,805 --> 00:14:13,925｜Stéphane：我们将读取其 DNA 的所有字母，即 3 GB 的基因。 127｜00:14:14,705 --> 00:14:18,085｜Stéphane：然后我们将对你身体的健康细胞做同样的事情。 128｜00:14:18,226 --> 00:14:27,726｜Stéphane：我们将逐个字母、逐个核苷酸地进行比较，然后我们将使用一种算法来识别数百或数千个突变， 129｜00:14:28,406 --> 00:14:34,626｜Stéphane：根据目前癌症免疫学领域的知识，哪一种突变最相关。 130｜00:14:35,086 --> 00:14:44,466｜Stéphane：我们选择我们认为最相关的 34 个，然后将它们拼接成一个大的 mRNA 分子，我们每天会在 30 天内为您制造出来。 131｜00:14:45,091 --> 00:14:47,491｜Stéphane：也就是在医院进行肌肉注射。 132｜00:14:47,971 --> 00:14:54,971｜Stéphane：因此，当将其注射到您的体内时，基本上，它会告诉免疫系统它错过的癌细胞的特征。 133｜00:14:55,311 --> 00:15:02,551｜Stéphane：不是所有其他具有共享抗原的患者的特征，而是您的癌细胞的非常特定的特征。 134｜00:15:02,611 --> 00:15:09,891｜Stéphane：我们在 ASCO 上展示的内容以及我们在 II 期研究中发表的内容，但我们相信在 III 期研究中也是一样的，因为它是机械性的。 135｜00:15:10,268 --> 00:15:15,728｜Stéphane：大约 90% 的抗原是否因患者而异？ 136｜00:15:17,248 --> 00:15:20,468｜Stéphane：因为当我们开始时，我们不知道，因为这个场再次来自共享抗原。 137｜00:15:21,068 --> 00:15:26,928｜Stéphane：因此，当我们开始时，我们不知道是否会在所有患者中获得 2%、5%、90% 的相同抗原。 138｜00:15:26,928 --> 00:15:31,728｜Stéphane：事实上，人与人之间 90% 的抗原都是不同的。 139｜00:15:33,640 --> 00:15:35,760｜Jorge：因此，唯一可行的方法就是个性化。 140｜00:15:35,820 --> 00:15:36,840｜Jorge：我们可以准确地进行个性化。 141｜00:15:36,980 --> 00:15:38,440｜Jorge：你知道，假设这种情况继续存在。 142｜00:15:39,340 --> 00:15:48,780｜Jorge：因此，在这方面，你知道，如果你正在进行正常基因组与肿瘤基因组的比较，你就会发现差异。 143｜00:15:49,100 --> 00:15:53,160｜Jorge：我很好奇你是怎么得到 34 的，最多 34 就是正确的数字。 144｜00:15:53,940 --> 00:15:55,900｜Jorge：我确信这是有充分理由的。 145｜00:15:56,084 --> 00:15:59,444｜Jorge：但是让您能够做到这一点的算法是什么？ 146｜00:15:59,524 --> 00:16:01,664｜Jorge：这是 Moderna 专有的东西吗？ 147｜00:16:01,904 --> 00:16:04,084｜Jorge：这是该领域内众所周知的事情吗？ 148｜00:16:04,484 --> 00:16:06,984｜Jorge：帮助我们理解，比如帮助我们调查那个黑匣子。 149｜00:16:07,444 --> 00:16:09,804｜Stéphane：当然。所以我要分享一些关于黑匣子的知识 150｜00:16:09,884 --> 00:16:11,664｜Stéphane：不会太多，因为有很多专业知识 151｜00:16:11,664 --> 00:16:14,144｜Stéphane：以及对我们来说非常机密的事情。 152｜00:16:14,684 --> 00:16:17,824｜Stéphane：但基本上，我们当然是从该领域已知的东西开始。 153｜00:16:18,494 --> 00:16:28,014｜Stéphane：因此，我们基本上使用了大量的数据库和出版物，以及免疫学和肿瘤学领域一流的科学家和医生。 154｜00:16:28,394 --> 00:16:33,894｜Stéphane：然后从这个起点开始，我们使用随着时间的推移生成的大量内部数据。 155｜00:16:34,014 --> 00:16:41,314｜Stéphane：我们还与一些公司合作，因为他们处于诊断领域，或者说，他们处于细胞治疗和肿瘤学的其他领域， 156｜00:16:41,774 --> 00:16:45,014｜Stéphane：获得了大量的数据、大量的 T 细胞图谱等等。 157｜00:16:45,614 --> 00:16:47,874｜Stéphane：这就是为什么它们对学习有用。 158｜00:16:48,481 --> 00:16:56,261｜Stéphane：关于我们上周分享的数据，有趣的是，这就是我认为的 intismeran 版本 1.0。 159｜00:16:57,161 --> 00:17:01,981｜Stéphane：因为阶段 3 的算法与阶段 2 相同，与阶段 1 相同。 160｜00:17:02,461 --> 00:17:05,401｜Stéphane：但因为我们已经这样做了 10 年，所以它是一个 10 年前的算法。 161｜00:17:06,740 --> 00:17:08,840｜Stéphane：所以当你查看数据时，它的效果非常好，对吗？ 162｜00:17:09,400 --> 00:17:14,200｜Stéphane：正如我们所说的 II 期数据，80% 的人在五年后就不再患病。 163｜00:17:14,280 --> 00:17:18,560｜Stéphane：这对于那些患者来说是令人惊奇的。但仍有 20% 的患者没有反应。 164｜00:17:19,548 --> 00:17:36,368｜Stéphane：因此，我们现在要做的另一件事是，我们可以访问 III 期的患者数据和样本，就是回过头来挖掘这些数据，找出为什么有些患者有反应，为什么我们的一些患者没有反应，因为我们可以访问他们的所有血液样本、序列等一切。 165｜00:17:36,848 --> 00:17:39,328｜Stéphane：我们将尝试看看，我们可以改进算法吗？ 166｜00:17:40,168 --> 00:17:43,368｜Stéphane：如果我们发现……我们会去见 FDA。 167｜00:17:43,291 --> 00:18:02,918｜Stéphane：[ASR 识别内容：该段包含节目口播与访谈内容，原始说话顺序存在重复，译文仅保留可确认部分。] 168｜00:18:03,418 --> 00:18:11,478｜Stéphane：嗯，intismeran 也是一样。现在的 intismeran，是你在未来医学史上将看到的最差版本。 169｜00:18:11,878 --> 00:18:25,671｜Stéphane：这给了我很大的希望。不仅针对那些 20% 没有反应的黑色素瘤患者，而且还针对那些在该领域非常困难的潜在过度肿瘤，例如胰腺癌和其他免疫疗法不起作用的肿瘤。 170｜00:18:26,111 --> 00:18:33,191｜Stéphane：我们希望能够利用该领域在过去 10 年中学到的知识来了解该技术的很多知识，因为如您所知，该领域已经学到了很多东西。 171｜00:18:33,811 --> 00:18:36,011｜Stéphane：这些经验甚至还没有进入 intismeran 1.0。 172｜00:18:36,411 --> 00:18:38,551｜Stéphane：这就是为什么我对接下来发生的事情如此兴奋。 173｜00:18:39,411 --> 00:18:40,211｜Stéphane：太棒了。 174｜00:18:40,971 --> 00:18:50,222｜Jorge：所以……回想起来，你我已经认识很久了。我不会因为说多久而让你或我感到沮丧。 175｜00:18:50,222 --> 00:18:52,302｜Stéphane：但你还很小，还在上幼儿园。 176｜00:18:54,368 --> 00:18:58,748｜Jorge：所以我从一开始就看到了 Moderna，这让我受益匪浅。 177｜00:18:58,748 --> 00:19:07,388｜Jorge：是的。有一件事是真实的，当时是真实的，今天也是真实的，那就是你，嗯，首先，你本质上是一名工程师。 178｜00:19:07,928 --> 00:19:15,548｜Jorge：你从一开始就对流程、运营和效率着迷。 179｜00:19:16,388 --> 00:19:18,648｜Jorge：这些事情必须是绝对真实的。 180｜00:19:18,837 --> 00:19:32,957｜Jorge：如果你打算尝试用个性化癌症疫苗来做你想做的事情，并为每个个体患者生产一种药物，正是因为在 90% 的情况下，抗原没有重叠。 181｜00:19:34,582 --> 00:19:47,842｜Jorge：您能否跟我们谈谈，带我们了解一下这里所需的操作提升，您甚至已经必须做这些操作才能进行试验，但如果您真正将该产品商业化，您也必须做这些操作？ 182｜00:19:48,242 --> 00:19:53,082｜Jorge：当然。让我来说，也许一种框架方式是，我想很多人都在想， 183｜00:19:53,245 --> 00:19:58,105｜Jorge：癌症中存在的另一种大型个性化疗法是 CAR T 细胞疗法，对吧？ 184｜00:19:58,165 --> 00:20:02,485｜Jorge：在这种情况下，对于 CAR T 细胞疗法来说，对于那些可能不熟悉的人来说， 185｜00:20:02,925 --> 00:20:09,105｜Jorge：这个想法是，你取出病人的肿瘤，然后取出病人的免疫细胞， 186｜00:20:09,505 --> 00:20:12,725｜Jorge：你把它们带出体外，本质上就是对免疫细胞进行重新编程 187｜00:20:12,725 --> 00:20:17,705｜Jorge：重新设计它们，使其对肿瘤有反应，然后将它们放回患者体内。 188｜00:20:17,705 --> 00:20:19,205｜Jorge：当然，我们正在简化。 189｜00:20:19,537 --> 00:20:24,877｜Jorge：但简单来说，这就是 CAR-T 细胞疗法。 190｜00:20:24,877 --> 00:20:28,477｜Jorge：在这种情况下，你们在某些方面所做的事情非常相似，对吗？ 191｜00:20:28,477 --> 00:20:33,077｜Jorge：你正在以活组织检查的形式取出一块肿瘤，大概， 192｜00:20:33,077 --> 00:20:43,337｜Jorge：你试图教导——你试图对肿瘤进行测序，以产生一种针对该患者肿瘤的疫苗。 193｜00:20:44,225 --> 00:20:47,605｜Jorge：您如何看待周转时间？ 194｜00:20:47,605 --> 00:20:57,385｜Jorge：就像从你看到病人并接触到肿瘤的那一刻到病人接受个性化疫苗的那一刻起，需要什么是真实的？ 195｜00:20:57,985 --> 00:21:02,425｜Stéphane：当然。所以现在时间大约是 42 天。 196｜00:21:02,605 --> 00:21:06,625｜Stéphane：因此，从进行活检到在医院为您准备疫苗。 197｜00:21:06,955 --> 00:21:12,295｜Stéphane：我认为我们将能够改进这一点，因为我们仍然需要在自动化和机器人技术方面提高效率。 198｜00:21:14,295 --> 00:21:22,375｜Stéphane：这与 CAR-T 非常不同的地方是我们不必提取您的免疫细胞。 199｜00:21:22,755 --> 00:21:28,155｜Stéphane：我们在工厂的反应器中对它们进行离体编程，然后将它们送回您的医院。 200｜00:21:28,755 --> 00:21:30,615｜Stéphane：我们唯一需要的是信息。 201｜00:21:31,508 --> 00:21:35,428｜Stéphane：当你和我谈论 mRNA 的美妙之处时，它是一种信息分子。 202｜00:21:36,148 --> 00:21:40,128｜Stéphane：所以基本上我们从实验室得到的是健康细胞的序列。 203｜00:21:40,908 --> 00:22:07,808｜节目旁白：[ASR 识别内容：该时段被识别为“音频为英语访谈”，原声内容无法确认。] 204｜00:22:08,718 --> 00:22:16,938｜Stéphane：然后是大分子，如果你想到 CAR-T，对我来说，类比就是重组世界，你知道，那里有细胞和大反应器，而且有很大的体积。 205｜00:22:17,418 --> 00:22:22,358｜Stéphane：因为如您所知，生物技术行业拥有大量产品的原因是，如果过度压缩细胞，它们就会死亡。 206｜00:22:23,218 --> 00:22:25,938｜Stéphane：你对 CAR-T 也有同样的问题。就这样，一切都很大了。 207｜00:22:26,358 --> 00:22:33,678｜Stéphane：而在这里，因为它全部在水中并且都是酶促的，也就是说它具有很强的催化作用，所以反应器非常非常小。 208｜00:22:34,621 --> 00:22:45,701｜Stéphane：所以我们从诊所之前就一直在做，因为正如你所说，我们必须开始开发技术，一次对一个人进行个体化，甚至进行 I 期研究，对吗？ 209｜00:22:46,341 --> 00:22:52,081｜Stéphane：我们是不是把所有东西都缩小了。所以第一个版本的机器看起来像美国的大冰箱， 210｜00:22:52,205 --> 00:22:59,205｜节目旁白：[ASR 识别内容：与我们的团队谈论，我们想要做到你能够做到好处理性的， 但我们还没有做到好处理性的。] 211｜00:22:59,205 --> 00:23:07,205｜节目旁白：[ASR 识别内容：因为如果它不成功在医院，那我们会花五年，做出一个美丽的， 惊人的，最好的设备，如果科学不成功，对不对？] 212｜00:23:07,205 --> 00:23:15,205｜节目旁白：所以我们和我们的团队讨论，我们想要实现我们没有任何问题，我们不想有错误的实验，错误的负面在医院。 213｜00:23:15,222 --> 00:23:20,002｜Stéphane：因为如果你建造一个能工作但不能工作的机器人，这对病人来说会很糟糕。 214｜00:23:20,262 --> 00:23:24,582｜Stéphane：你进行了这项研究，它告诉你科学不起作用，而你也不起作用。 215｜00:23:24,842 --> 00:23:28,102｜Stéphane：如果它成功了，对吧，显然这对人类来说将是一场灾难。 216｜00:23:28,722 --> 00:23:31,102｜Stéphane：于是团队就这么做了。他们开发了一个机器人。 217｜00:23:31,979 --> 00:23:35,419｜Stéphane：就质量而言，这很好，但效率并不高。 218｜00:23:36,319 --> 00:23:39,859｜Stéphane：当我们得到 II 期的数据表明这正在发挥作用时， 219｜00:23:40,079 --> 00:23:42,459｜Stéphane：仅两年时间就获得了 II 期数据的第一个中期数据， 220｜00:23:42,519 --> 00:23:47,359｜Stéphane：现在我们有五年的数据，足以证明疗效的持续时间。 221｜00:23:48,039 --> 00:23:49,679｜Stéphane：我们告诉球队，好吧，现在我们落后了。 222｜00:23:50,259 --> 00:23:53,419｜Stéphane：而你，如果成功的话就会发生这种情况，这是一个快乐的计划。 223｜00:23:53,979 --> 00:23:56,839｜Stéphane：所以我们专门派了很多非常聪明的工程师来思考， 224｜00:23:56,839 --> 00:23:59,319｜Stéphane：好吧，现在如何制造一台非常高效的机器？ 225｜00:23:59,789 --> 00:24:18,900｜节目旁白：感谢您的观看。因为如果您有一个固定的洁净室设施， 226｜00:24:19,460 --> 00:24:23,820｜Stéphane：你可以在该表面积内放置 2 倍或 10 倍以上的机器， 227｜00:24:24,400 --> 00:24:27,700｜Stéphane：当然，您将获得更大的总体吞吐量和更低的固定成本价格。 228｜00:24:28,220 --> 00:24:30,720｜Stéphane：所以我们对周期时间很着迷， 229｜00:24:31,180 --> 00:24:33,480｜Stéphane：因为你越能减少周期时间， 230｜00:24:33,520 --> 00:24:36,320｜Stéphane：比如说，您的资产在一年内就能实现扭亏为盈。 231｜00:24:36,320 --> 00:24:41,320｜Stéphane：我着迷的第二个向量是平方英寸，对吧？ 232｜00:24:41,335 --> 00:24:59,515｜Stéphane：从字面上看，当我去工厂查看我们可以节省的所有空间，我们如何发挥创造力，甚至我们如何将一些计算设备移出洁净室以尽可能缩小尺寸时，我总是感到很痛苦，因为最终会对产品成本产生巨大影响。 233｜00:25:00,910 --> 00:25:11,410｜Jorge：就规模而言，大概有多少，让我们只关注黑色素瘤，在给定的一年内需要生产多少剂量？ 234｜00:25:11,630 --> 00:25:16,790｜Stéphane：因此，由于九项正在进行的临床研究，我们已经获得了数千剂疫苗。 235｜00:25:17,790 --> 00:25:22,890｜Stéphane：马萨诸塞州万宝路的工厂将能够生产数万剂这种药物。 236｜00:25:23,827 --> 00:25:29,087｜Stéphane：然后，随着我们不断改进技术，同一设施中的这个数字将会上升。 237｜00:25:29,507 --> 00:25:31,887｜Stéphane：然后我们可能需要建造一些其他设施。 238｜00:25:32,587 --> 00:25:36,587｜Stéphane：但如果你观察黑色素瘤的发病率，如果你注射了数万剂， 239｜00:25:36,767 --> 00:25:39,907｜Stéphane：您将轻松覆盖黑色素瘤市场。 240｜00:25:41,832 --> 00:25:48,772｜Jorge：我完全相信这一点。您是否已经披露销售成本和定价，或者…… 241｜00:25:48,772 --> 00:26:02,992｜Stéphane：我们还没有披露这些信息。我们需要先公布数据，再与付款人分享数据，让付款人理解其中的价值。相关讨论目前还没有完成。 242｜00:26:03,010 --> 00:26:07,390｜Jorge：因此，也许一个值得关注的地方是个性化这一概念。 243｜00:26:08,050 --> 00:26:16,330｜Jorge：我相信你已经看过 GitLab 创始人的故事，他因自己的骨肉瘤而走向了创始人模式。 244｜00:26:18,070 --> 00:26:24,810｜Jorge：第一，世界上未来的 初创公司创始人 会来到 Moderna 吗？ 245｜00:26:25,150 --> 00:26:30,070｜Jorge：或者一种现象的终结是你认为会同时发生和存在的事情吗？ 246｜00:26:30,972 --> 00:26:33,692｜Stéphane：所以我认为他们中的大部分人都会来 Moderna 247｜00:26:33,692 --> 00:26:36,752｜Stéphane：因为它会变得更容易、更安全。 248｜00:26:37,772 --> 00:26:41,252｜Stéphane：因为如您所知，制造注射产品 249｜00:26:41,252 --> 00:26:44,212｜Stéphane：始终存在产品污染的风险。 250｜00:26:44,212 --> 00:26:46,172｜Stéphane：如果你给某人注射一种产品 251｜00:26:46,396 --> 00:27:02,836｜节目旁白：[ASR 识别内容：该时段被识别为“音频为英语访谈”，原声内容无法确认。] 252｜00:27:02,832 --> 00:27:30,272｜节目旁白：[ASR 识别内容：该时段被识别为“音频为英语访谈”，原声内容无法确认。] 253｜00:27:30,760 --> 00:27:33,760｜Stéphane：你用你作为一个人的时间来做其他事情，对吗？ 254｜00:27:35,380 --> 00:27:42,380｜Jorge：在那个世界里，监管机构是如何运作的？ 255｜00:27:42,560 --> 00:27:50,180｜Jorge：换句话说，您之前提到，您和默克公司将很快准备一份监管文件。 256｜00:27:51,380 --> 00:27:56,100｜Jorge：这里监管什么？因为每个剂量都不同，所以显然每个剂量都没有获得批准。 257｜00:27:56,090 --> 00:28:04,250｜Jorge：这明显是合成 mRNA 的过程吗？是算法吗？是整个系统的组合吗？ 258｜00:28:04,810 --> 00:28:11,550｜Jorge：帮助我们理解这一点，并围绕我们认为未来将如何监管此类个性化医疗建立直觉。 259｜00:28:11,910 --> 00:28:13,830｜Stéphane：是的。所以好消息是有先例。 260｜00:28:13,930 --> 00:28:21,910｜Stéphane：正如您提到的，CAR-T 也以与我们相信 intismeran 相同的方式获得批准，即作为一个过程 BLA。 261｜00:28:21,875 --> 00:28:29,055｜Stéphane：不是产品 BLA。如您所知，Moderna 有五种产品获得批准。所以，这确实是产品的批准。 262｜00:28:29,515 --> 00:28:33,755｜Stéphane：就这一点而言，自从我们在临床开始以来的整个过程，IND 是一个过程 IND。 263｜00:28:34,415 --> 00:28:43,235｜Stéphane：因为我们问 FDA，我们可以去诊所吗？你认为安全吗？您认为我们能够很好地控制整个过程，以便我们能够安全地进行 I 期研究吗？ 264｜00:28:43,475 --> 00:28:46,155｜Stéphane：所以，几年前我们就进入诊所时就已经进行了讨论。 265｜00:28:46,155 --> 00:28:56,573｜Stéphane：好的。然后，在我们开始 III 期之前，我们需要召开 II 期会议，并与 FDA 就研究设计和生产方案达成一致。 266｜00:28:56,913 --> 00:28:58,993｜Stéphane：所以这些讨论已经进行了多年。 267｜00:28:59,333 --> 00:29:02,013｜Stéphane：因此，我们并不是在过去 10 年里没有与 FDA 交谈过。 268｜00:29:02,113 --> 00:29:08,153｜Stéphane：我将在一两周后出现在他们的前门，告诉他们这是一个新产品。 269｜00:29:08,473 --> 00:29:09,573｜Stéphane：他们会说，这是为什么？ 270｜00:29:10,273 --> 00:29:12,433｜Stéphane：有很多讨论，很多参与。 271｜00:29:13,133 --> 00:29:16,553｜Stéphane：我们多次遇到制造方面的技术问题。 272｜00:29:16,820 --> 00:29:24,980｜Stéphane：我们基本上要求召开额外的会议来寻求指导，并对他们进行技术、我们学到的知识等方面的教育。 273｜00:29:25,220 --> 00:29:32,420｜Stéphane：因此，已经进行了很多讨论，并且在批准整个过程方面有非常明确的监管途径。 274｜00:29:32,560 --> 00:29:38,260｜Stéphane：基本上，Jorge，FDA 想知道什么，这是非常合法的，显然，为了我自己的家人，我想知道， 275｜00:29:38,260 --> 00:29:42,980｜Stéphane：也就是说，如果你一开始就得到相同的样本，肿瘤， 276｜00:29:43,853 --> 00:29:47,833｜Stéphane：所以你会得到在一个大型黑盒子流程末端得到相同的产品。 277｜00:29:48,773 --> 00:29:50,873｜Stéphane：这就是我们首先要向自己证明的， 278｜00:29:51,333 --> 00:29:53,333｜Stéphane：然后将数据提交给 FDA， 279｜00:29:53,813 --> 00:29:56,433｜Stéphane：这样我们的整个过程就具有真正的稳健性。 280｜00:29:56,873 --> 00:29:59,573｜Stéphane：因此，如果我们有相同的输入，我们将得到相同的输出 281｜00:29:59,573 --> 00:30:02,393｜Stéphane：作为个体化药物提供给患者。 282｜00:30:04,947 --> 00:30:10,287｜Jorge：我们如何看待超越黑色素瘤？或者你们都如何看待超越黑色素瘤？ 283｜00:30:10,867 --> 00:30:15,047｜Jorge：这种方法是否适用于广泛的癌症？ 284｜00:30:15,167 --> 00:30:20,147｜Jorge：与其他选择相比，是否存在更可能罹患癌症的可行选择？ 285｜00:30:20,927 --> 00:30:27,767｜Jorge：我用这个词来说，你的目标是什么，或者癌症疫苗可以在哪些方面产生影响？ 286｜00:30:27,767 --> 00:30:30,767｜Stéphane：我们的野心相当大，因为我们相信…… 287｜00:30:30,648 --> 00:30:34,628｜Stéphane：我们已经证明，至少向我们自己证明，我们希望向世界证明， 288｜00:30:34,908 --> 00:30:37,308｜Stéphane：因为我们会持怀疑态度，但这始终是事实， 289｜00:30:37,908 --> 00:30:45,648｜Stéphane：我们能够创建 T 细胞的从头教育。 290｜00:30:45,688 --> 00:30:47,608｜Stéphane：我们甚至在今年的 ASCO 展会上也展示了这一点， 291｜00:30:48,068 --> 00:30:52,008｜Stéphane：我们在癌症患者、黑色素瘤患者治疗前、治疗后采集血液， 292｜00:30:52,008 --> 00:30:56,968｜Stéphane：用我们的技术，我们证明了我们可以扩增 T 细胞， 293｜00:30:57,091 --> 00:31:05,371｜Stéphane：但我们已经对一些正在创建的新 T 细胞进行了新生，这些 T 细胞可以识别我们在 mRNA 中编码的内容，而在治疗之前患者体内并不存在这些内容。 294｜00:31:05,871 --> 00:31:20,011｜Stéphane：因此，在我的书中，我们已经向自己和临床界证明了 Moderna 的 mRNA 技术可以开发、教导免疫系统开发新的 T 细胞来攻击癌症。 295｜00:31:21,188 --> 00:31:28,148｜Stéphane：基于此，我想说，就黑色素瘤的扩展而言，我们正在寻找三种不同的向量。 296｜00:31:28,308 --> 00:31:36,368｜Stéphane：提醒人们的是，这项研究是一名处于 II 期、III 期和 4 期的癌症患者，他们参加了该 III 期研究。 297｜00:31:37,028 --> 00:31:40,888｜Stéphane：我们正在做的是，我们首先在 KEYTRUDA 发挥作用的地方进行推广。 298｜00:31:41,945 --> 00:31:48,185｜Stéphane：因为正如我告诉你的，我们相信 PD-1 和 Moderna 以及 intismeran 的作用机制是完全正交的。 299｜00:31:48,825 --> 00:31:55,185｜Stéphane：因此，我们认为这些可以为患者带来协同效应和疗效。 300｜00:31:55,705 --> 00:32:01,225｜Stéphane：因此，我们正处于肺癌的 III 期。我们正处于肾癌、膀胱癌的 II 期。 301｜00:32:01,225 --> 00:32:07,925｜Stéphane：因此，我们正在进行大量研究，全世界都知道 KEYTRUDA 有效，因为 KEYTRUDA 已在那里获得批准。 302｜00:32:08,624 --> 00:32:11,744｜Stéphane：我们相信您会看到与单独使用 KEYTRUDA 相比有所改善。 303｜00:32:12,324 --> 00:32:14,924｜Stéphane：在进行临床实验之前，不可能知道 304｜00:32:14,924 --> 00:32:18,504｜Stéphane：你会像我们在黑色素瘤 II 期看到的那样达到 50% 吗？ 305｜00:32:18,804 --> 00:32:21,764｜Stéphane：或者你会得到 30% 或 40% 或其他数字。 306｜00:32:22,184 --> 00:32:24,284｜Stéphane：我们必须进行这项研究。所以这些工作正在进行中。 307｜00:32:25,044 --> 00:32:30,584｜Stéphane：第二条路径，是在检查点抑制剂有效的疾病早期进行治疗。 308｜00:32:31,344 --> 00:32:35,004｜Stéphane：最好的例子就是我们在 2026 年春季宣布的， 309｜00:32:35,604 --> 00:32:46,472｜Stéphane：开始 III 期研究。针对 1 期肺癌患者，但由于 intismeran，所以 Moderna 的产品是一种没有检查点的单一疗法。 310｜00:32:47,652 --> 00:32:53,692｜Stéphane：我们这样做是因为我们相信，当你在疾病早期时，不会使用检查点，因为它们会带来副作用。 311｜00:32:54,692 --> 00:33:05,332｜Stéphane：因为如果您患有 I 期癌症，医学界认为值得监测您的癌症，而不是给您一个检查点，因为并不是每个人都会做出反应。 312｜00:33:06,235 --> 00:33:10,675｜Stéphane：但每个人都会遭受相当严重的终生副作用，例如自身免疫性疾病。 313｜00:33:11,888 --> 00:33:17,768｜Stéphane：但是如果你可以为患有 1 期肺病的癌症患者制作 mRNA，结果会怎样呢？ 314｜00:33:17,868 --> 00:33:23,908｜Stéphane：您可以通过 X 射线轻松找到，比方说，戒烟者是最容易的目标人群。 315｜00:33:24,428 --> 00:33:26,848｜Stéphane：只需定期对曾经吸烟的人进行 X 光检查即可。 316｜00:33:27,468 --> 00:33:31,348｜Stéphane：如果你经常这样做，你就会从看不到癌症变成看到癌症。 317｜00:33:32,048 --> 00:33:35,868｜Stéphane：然后的想法是，你会做手术吗？这是在护理方面吗？ 318｜00:33:35,868 --> 00:33:41,100｜Stéphane：是的。你给予 intismeran 单药 治疗，其副作用类似于疫苗。 319｜00:33:41,260 --> 00:33:44,440｜Stéphane：你知道，你可能会觉得一天很累，但仅此而已。 320｜00:33:44,480 --> 00:33:46,620｜Stéphane：所以在癌症中，这是一种非常酷的副作用，对吧？ 321｜00:33:48,420 --> 00:33:51,940｜Stéphane：这是我们在临床研究方面的另一种方法 322｜00:33:51,940 --> 00:33:55,300｜Stéphane：这时可以暂时不使用检查点抑制剂。 323｜00:33:55,940 --> 00:33:58,660｜Stéphane：第三个向量是检查点不起作用的地方。 324｜00:33:58,720 --> 00:34:00,320｜Stéphane：所以，当然，这是风险最高的地方。 325｜00:34:01,240 --> 00:34:04,200｜Stéphane：但由于作用机制与检查点不同， 326｜00:34:08,120 --> 00:34:24,299｜节目旁白：我们和默克。感谢您的观看。 327｜00:34:28,759 --> 00:34:29,559｜Stéphane：但我们认为，因为行动的机制与检查点不同， 328｜00:34:32,839 --> 00:34:33,639｜Stéphane：我们现在知道我们有证据证明我们可以从头创造 T 细胞， 329｜00:34:35,579 --> 00:34:36,379｜Stéphane：我们认为这是一个值得进行的实验。 330｜00:34:38,599 --> 00:34:39,399｜Stéphane：[听不清：原始 ASR 只能确认大意为“如果信号良好，我们会考虑联合用药”。] 331｜00:34:44,379 --> 00:34:45,179｜节目旁白：如您所知，就在昨天，革命医学公司批准了一种奇妙的新药 332｜00:35:03,627 --> 00:35:13,412｜节目旁白：感谢您的观看。当然，革命性的医学在改善胰腺癌的生存方面确实发挥了巨大作用。 333｜00:35:15,992 --> 00:35:16,792｜Stéphane：如果将这两件事结合起来，我们相信它应该会带来好处。 334｜00:35:19,032 --> 00:35:19,832｜Stéphane：同样，你需要进行临床实验来看看有多少。 335｜00:35:20,832 --> 00:35:21,632｜Stéphane：但这就是我们想做的事情。 336｜00:35:24,532 --> 00:35:25,332｜Stéphane：因此，如果您考虑 intismeran，Moderna 将与 KEYTRUDA 一起使用。 337｜00:35:27,232 --> 00:35:28,032｜Stéphane：它将与 KEYTRUDA 一起用于疾病早期。 338｜00:35:31,992 --> 00:35:34,162｜Stéphane：它可能用于 KEYTRUDA 不起作用但其他药物组合的地方。 339｜00:35:45,062 --> 00:35:45,862｜说话人待核：嗯，我认为，这让癌症患者及其家人对这一领域新疗法的未来抱有很大的希望。 340｜00:35:49,402 --> 00:35:50,648｜Stéphane：是的，除了我们刚才所说的之外，请记住，这是 intismeran 1.0。 341｜00:36:06,688 --> 00:36:07,488｜Stéphane：所以我所看到的非常有力，我真的在推动我们的团队真正跳出框框思考，进行大量分析，并使用人工智能来查看我们拥有的庞大数据集，这就是我们可以从临床研究中学到的东西，以了解那些没有做出反应的人。 342｜00:36:10,976 --> 00:36:11,776｜Stéphane：因为我认为你总是可以从不起作用的事情和起作用的事情中学到更多。 343｜00:36:15,036 --> 00:36:15,836｜说话人待核：所以我想关注 20% 五年后没有反应的患者 344｜00:36:18,216 --> 00:36:19,016｜说话人待核：这样我们就可以理解为什么他们没有回应 345｜00:36:23,456 --> 00:36:25,799｜Jorge：我们是否可以调整算法或技术中的任何内容来帮助他们。 346｜00:36:41,399 --> 00:36:42,199｜Jorge：嗯，这很了不起。我，只是，只是为了结束，我认为看到你如何能够利用一个最初不是为流行病构建的技术平台是很了不起的，你现在知道，针对流行病， 347｜00:37:02,847 --> 00:37:07,361｜节目旁白：广告针对患有罕见遗传性肝脏疾病的儿童的罕见遗传病。 348｜00:37:09,721 --> 00:37:10,521｜Stéphane：所以这是我们将技术瞄准的另一个垂直领域。 349｜00:37:13,481 --> 00:37:14,281｜Stéphane：第一、II 期的结果显示，孩子们服用药物三年后表现非常出色。 350｜00:37:15,841 --> 00:37:16,641｜Stéphane：所以我们会看看什么时候得到这些数据。 351｜00:37:18,681 --> 00:37:19,481｜Stéphane：六月，我们举办了一年一度的科学日。 352｜00:37:24,981 --> 00:37:25,781｜Stéphane：我们宣布，我们在 mRNA 平台上指出的下一座山是自身免疫性疾病。 353｜00:37:26,621 --> 00:37:27,421｜Stéphane：因为如果你仔细想想， 354｜00:37:30,544 --> 00:37:31,344｜Stéphane：我们对免疫系统介导的传染病了解很多。 355｜00:37:33,344 --> 00:37:34,144｜Stéphane：癌症，我们刚刚谈论了很多关于免疫系统的问题。 356｜00:37:38,384 --> 00:37:39,222｜Stéphane：因此，我们对免疫系统了解了很多，我们认为我们有一些非常新颖的方法。 357｜00:37:45,202 --> 00:37:46,002｜Stéphane：如何治疗自身免疫性疾病的根本原因，而不是症状，这就是制药行业一直在做的事情。 358｜00:37:51,622 --> 00:37:52,422｜Stéphane：当然，这对患者治疗症状非常有帮助，这样他们就能获得更高的生活质量，但它尚未解决根本原因。 359｜00:37:57,322 --> 00:37:58,122｜说话人待核：我们认为我们可能已经找到了利用免疫系统来治疗自身免疫性疾病的根本原因的方法。 360｜00:38:02,462 --> 00:38:03,438｜Jorge：所以说平台的指向方式还是有很多的。所以我们对即将发生的事情感到非常兴奋。 361｜00:38:07,398 --> 00:38:08,198｜Jorge：从理论上讲，你会拥有个性化的自身免疫调节剂吗？ 362｜00:38:10,098 --> 00:38:10,898｜Jorge：或者这会是更多的产品还是更多的流程？ 363｜00:38:12,218 --> 00:38:17,343｜Stéphane：所以我们两者都在做。所以我们在春季推出的产品对每个人来说都是一样的。 364｜00:38:30,623 --> 00:38:31,423｜Stéphane：但最让我兴奋的是（目前仍在实验室中）能够进行个体化自身免疫治疗，当您患有自身免疫性疾病时，您可以直接针对那些像自身一样攻击您身体的免疫细胞。 365｜00:38:40,683 --> 00:38:41,483｜Stéphane：让你的免疫系统的一部分基本上攻击那些失序的免疫细胞，这样你就能够消除免疫疾病的症状。 366｜00:38:44,243 --> 00:38:45,043｜Jorge：再说一次，现在还为时过早，但这就是我今天感到兴奋的事情。 367｜00:38:44,463 --> 00:38:57,499｜Jorge：谢谢。好吧，从传染病到癌症，再到最终的自身免疫性疾病，我们很高兴您能回到播客来拍摄第三集，并在您准备好时完成三部曲。 368｜00:38:57,819 --> 00:38:58,619｜Stéphane：精彩的。 369｜00:39:00,939 --> 00:39:01,739｜Jorge：Stéphane，非常感谢您加入我们的 a16z 播客。 370｜00:39:03,419 --> 00:39:04,219｜Jorge：一如既往，很高兴见到你。 371｜00:39:04,579 --> 00:39:05,379｜Stéphane：恭喜你。 372｜00:39:05,159 --> 00:39:08,086｜Stéphane：感谢您邀请我们来到这里。 373｜00:39:10,706 --> 00:39:11,506｜节目旁白：感谢您收听本期 a16z 播客。 374｜00:39:17,946 --> 00:39:18,746｜节目旁白：如果您喜欢本集，请务必点赞、评论、订阅、给我们评分或评论，并与您的朋友和家人分享。 375｜00:39:22,086 --> 00:39:22,886｜节目旁白：如需更多剧集，请访问 YouTube、Apple Podcasts 和 Spotify。 376｜00:39:28,586 --> 00:39:29,386｜节目旁白：在 X 上关注我们的 a16z 并订阅我们的子堆栈：a16z.substack.com。 377｜00:39:31,366 --> 00:39:33,398｜节目旁白：再次感谢您的收听，我们下一集再见。 378｜00:39:46,478 --> 00:39:47,278｜节目声明：提醒一下，此处的内容仅供参考，不应被视为合法的商业、税务或投资建议，或用于评估任何投资或证券，也不针对任何 a16z 基金的任何投资者或潜在投资者。 379｜00:39:51,658 --> 00:39:52,458｜节目声明：请注意，a16z 及其附属公司也可能维持对此播客中讨论的公司的投资。 380｜00:39:59,018 --> 00:39:59,818｜节目声明：有关更多详细信息，包括我们投资的链接，请参阅 a16z.com 正斜杠披露。