《AlphaFold》：一条序列定出 0.96 Å 的坐标，答案藏在比对表与三角形里 (2026)

《AlphaFold》：一条序列定出 0.96 Å 的坐标，答案藏在比对表与三角形里

从实验测结构的速度跟不上测序讲起，拆开 AlphaFold 的 MSA 与配对表示、Evoformer 的三角形更新、结构模块与 FAPE 损失，讲清每一步在算什么，并用 CASP14 与 PDB 新链两套数据读懂 0.96 Å 这个成绩量的是谁。

2021 年 7 月 15 日，Nature 刊出一篇 7 页的论文，标题是《Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold》。1

署名 34 位作者，其中 33 位来自 DeepMind，Martin Steinegger 来自首尔大学。1

John Jumper 与 Demis Hassabis 通讯；Jumper、Richard Evans、Alexander Pritzel、Tim Green、Michael Figurnov 五人同等贡献。1

稿件 5 月 11 日收到，7 月 12 日接收，7 月 15 日上线。1

2020 年 5 月到 7 月的 CASP14 盲测里，这个系统在 87 个靶域上给出中位 0.96 Å 的主链误差，第二名是 2.8 Å。1

尺子可以这样比：一个碳原子的宽度约 1.4 Å。1

到 2026 年 11 月 3 日，OpenAlex 给这篇论文记到 43,764 次引用。2

这篇要回答的问题，一句话：一条由 20 种字母写成的序列，凭什么能定出一个三维形状。

五十年没解的那一步

蛋白的形状决定它做什么：酶要卡住底物，抗体要认出抗原，通道要开合。1

实验能测：到现在，大约 10 万个不同蛋白的结构已经被解出。1

可已知的序列有数十亿条，测一个结构要几个月到几年。1

预测这条路走了五十多年，留下两种思路。1

一种是物理：把分子间的作用力写进热力学或动力学模拟，或者写进统计近似。1

一种是进化：从同源序列里找约束，包括比对、已知的同源结构、成对出现的进化关联。1

物理路线在中等大小的蛋白上就很难算动，蛋白的稳定性又依赖环境。1

进化路线靠三样东西长大：PDB 里逐年增加的实验结构、爆炸的测序数据、能读这些关联的深度学习。1

论文对两条路线的判语很短：没有近缘同源结构可借时，两者的预测都离实验精度很远。1

旧的流水线长这样：先把进化耦合的「图像」转成距离矩阵的「图像」，再把这些距离预测塞进一个启发式系统，由它拼出三维坐标。1

误差出在拼这一步：前面预测的是连续的距离，后面拼接是一串离散决策，梯度回不到预测距离的那一层。

AlphaFold 改的是这个接口：坐标本身成为网络的输出，误差从坐标一路回传到表示。

先看答案长什么样

原论文 Figure 1：CASP14 逐域精度、三个预测实例与整条网络管线 — 原论文 Figure 1（第 584 页）。a 栏纵轴是各 CASP14 靶域的 Cα 均方根偏差，横向是 15 个参赛组，深蓝柱是 AlphaFold；b 栏是靶标 T1049（PDB 6Y4F）的预测与实验结构叠合；c 栏是 T1056（6YJ1）的锌结合位点，网络没有被告知这里有锌；d 栏是 2,180 残基的 T1044（6VR4）；e 栏是整条管线，两个灰框依次是 48 个 Evoformer 块与 8 个结构模块块，底部箭头是三次回收。3

a 栏的读法：深蓝柱停在 1 Å 附近，浅蓝柱连成一片，落在 2.8 到 3.2 Å 之间，误差棒往上伸到 4 Å 以上。3

纵轴叫 rmsd95：先把两条结构叠合，丢掉对齐最差的 5% 残基，剩下那些算 Cα 的均方根偏差。3

这个裁剪意味着：最难的 5% 允许失手，量的是主体部分对得多准。

b、c、d 三栏给的是三档难度：一个普通结构域、一个要求侧链站对位置的金属位点、一条两千多残基的链还要把域摆对。3

一条序列被展开成两摞数

网络的输入不止序列。3

第一摞叫 MSA：把同一蛋白在不同物种里的同源序列按位对齐，排成一张表，行是一条序列，列是一个残基位置。3

论文里记作 s×r，s 是同源序列条数，r 是这条链的残基个数。3

MSA 之所以有用，在于共变。3

两个位置若在进化中总是成对地变，多半因为它们在三维上贴得近：一个位置换了氨基酸，紧邻的那个也得跟着换，结构才不会被撑坏。3

接触位置上的成对变化会在比对表里累积成可见的信号，网络要学的是把它读出来。3

序列从哪里来：UniRef90 v.2020_01、BFD、Uniclust30 v.2018_08、MGnify v.2018_12。4

这两个宏基因组库的分量可以量出来：去掉 BFD，CASP14 平均掉 0.4 GDT；去掉 MGnify 掉 0.7；两个都去掉，掉 6.1。3

第二摞叫配对表示：一个 r×r 的方阵，第 (i,j) 格描述残基 i 与残基 j 的关系。3

还有模板：从 PDB 里找同源结构，作为额外输入。3

三摞表示的宽度不一样：MSA 轨道每个位置 256 维，配对轨道 128 维，单序列轨道 384 维。4

两块表示怎样互相改

原论文 Figure 3：Evoformer 块、四个三角形操作、结构模块与 FAPE — 原论文 Figure 3（第 586 页）。a 栏是一个 Evoformer 块内十个操作的顺序与信息流，48 个块权重不共享；b 栏把配对矩阵读成有向图，格 (i,j) 是边 i→j；c 栏四张图依次是两种三角乘法更新与两种三角注意力，被更新的边固定为 ij；d 栏是结构模块与 IPA，8 个块共享权重；e 栏是 residue gas，每个残基一个骨架刚体；f 栏是 FAPE，逐个框架比原子位置。3

一个 Evoformer 块里十步，顺序固定。4

前三步都在 MSA 上：行注意力、列注意力、一层前馈。行注意力让一条序列内部的位置互相看，列注意力让同一列上不同物种的残基互相看。4

第四步的外积均值，负责把 MSA 里的信息压进配对表示：

两个向量做外积得到一个矩阵，把 s 条序列的外积加起来取平均，压成一条向量，线性层把它写回第 (i,j) 格。4

在算什么：把「哪些序列在 i 位置是什么、在 j 位置是什么」这本账，折算成「i 与 j 之间是什么关系」。4

后面六步都在配对表示上做，围绕三角形。3

理由论文写得很清楚：一份能拼成三维结构的成对描述，必须满足一堆约束，其中最直接的是距离的三角不等式。3

三角乘法更新拿三角形的另外两条边，补上缺的那一条：

a

、

b

由

z

过 sigmoid 得到，

g

是门，

⊙

是逐元素乘。4

在算什么：对每个

k

，把边 i→k 与边 j→k 的表示逐元素乘起来再求和。凡是有第三个点参与的三角形，都向 ij 这条边投一票。4

三角注意力做另一件事：把注意力限制在同一行或同一列，再给缺的那条边加一个 logit 偏置。3

两种更新各留两个版本，因为方向不同：outgoing 与 incoming 数的是不同的两条边，起点与终点对应同一行与同一列。3

论文自己说，只用注意力或只用乘法更新，都能训出高精度模型；两种一起用，更准。3

每个残基一个刚体框架

主干跑完，结构模块接手。3

它把每个残基的骨架写成一个刚体：一个旋转

R

加一个平移

t

。所有框架一开始都堆在原点，旋转设成单位矩阵。3

这个表示论文叫 residue gas，直译是一团各自飘着的残基。3

八个块，权重共享。3

块里的核心叫 IPA，不变点注意力。4

常规注意力只用向量算 query 与 key；IPA 给每个残基再配一组 3D 点，点在它自己的局部坐标系里生成，打分时先变换到全局，再比距离：4

三样东西相加：向量内积、配对表示给的偏置、变换后两组 3D 点的距离平方。4

12 个头，每头 4 个 query 点、8 个 value 点。4

在算什么：距离项给注意力一个空间上的局部性，空间里离得近的残基更容易互相看。3

等变性是算出来的结果。整段打分随全局旋转平移一起变，差值保持不变，输出因此对整体的旋转平移不敏感。4

有一处取舍值得记：网络在前向时并不强制肽键的几何。3

链因此可以被剪断，任意一段都能独立微调，不必去解闭环那个难题。3

肽键的合法性交给微调时的 violation 损失，最后由 Amber 力场做一次梯度下降的松弛，把残留的立体化学瑕疵抹掉。3

这次松弛不改 GDT，也不改 lDDT-Cα，改的是化学上说得通说不通。3

侧链靠预测每个残基的

χ

角，再按框架算出所有重原子的坐标。3

损失：在每个残基自己的坐标系里比原子

监督信号叫 FAPE，逐帧对齐的点误差。4

第一步，把预测原子换到第

i

个残基的局部坐标系，真值原子换到对应的真值坐标系：

第二步，量这两点的距离；第三步，对所有框架与原子取平均：

Å 把长度换成无量纲的数， Å 截断， Å² 让梯度在小误差处也稳定。4

为什么按帧：全局叠合会把误差摊平，两个形状大致对上就能拿低分；按帧比，等于要求每个残基站在自己邻居的坐标系里也对。3

手性就是从这里来的。局部框架由 N、Cα、C 三个原子用叉积构造，镜像会让叉积反向，镜像结构在这个损失下拿不到零误差。4

另外几路监督同时开着：距离分布（distogram）的交叉熵、MSA 掩码重建的 BERT 式损失、每残基 lDDT-Cα 的分箱预测、侧链

χ

角损失、微调时的 violation 损失。3

总损失写成一行：

微调时再加 0.01 的实验解析损失与 1.0 的 violation 损失。4

权重读得出优先级：MSA 掩码这一项的 2.0，比结构之外的其他项都高。4

它在算什么：让表示去学「这一列在不同物种里为什么长这样」，把无标注序列里的进化关系吃进来。3

同一个网络跑四遍

回收的做法很朴素：把上一次的输出（表示的均值与坐标）当作这一次的额外输入，网络权重完全不动。4

，一共跑四遍。4

训练时不展开四遍：每一批随机取，只对第次的输出算损失，前面几次截断梯度。4

这样做的账：展开四遍的显存与算力付不起，随机采样给出的是平均损失的无偏估计。4

中间结构可以拿出来看。48 个块，每个块后面临时接一个结构模块读一次，四轮回收乘起来，得到 192 个中间结构。3

原论文 Figure 4：十项消融与两块靶域的结构轨迹 — 原论文 Figure 4（第 587 页）。a 栏是十项消融相对基线的差值，左半用 CASP14 的 87 个域按 GDT 算，右半用 PDB 新链按 lDDT-Cα 算；基线是三个随机种子的平均、不带自蒸馏，点落在左边表示掉分。b 栏是 T1024（LmrP）两个域与 T1064（SARS-CoV-2 的 ORF8）一个域在 192 个中间结构上的 GDT 轨迹，横轴每 48 个块是一轮回收。3

b 栏值得细看。T1024 的两个域在头几十个块就爬到 90 以上，之后基本平稳。3

T1064 那个域从 20 分一路摸索，四十多分处卡了很久，要到 144 个块以后才重新往上走。3

同一个网络，对不同难度的靶标用的是不同的深度。3

训练账

训练集是 PDB 里发布日期不晚于 2018 年 4 月 30 日的结构。3

按 40% 同一性聚类，按簇大小反比采样，随机裁到 256 个残基，batch 128。3

算力是 128 个 TPU v3 核，一个核一条样本。3

训到收敛大约 1000 万条样本，用掉约一周；再用 384 残基的长裁剪微调四天。3

还有一份不来自实验的数据。先用训好的模型给 Uniclust30 里 355,993 条序列预测结构，挑高置信的做数据集，再用 75% 这份预测集加 25% PDB，重新训一个同架构的模型。4

这一步叫自蒸馏。3

为什么要它：PDB 里只有十万量级的实验结构，已知序列有数十亿条；把预测结果当带噪声的标签，等于用无标注数据把训练集撑大了。3

最后训五个不同随机种子的模型，有的带模板有的不带；推断时五个都跑，按置信度挑一个。3

代价：带集成时，256 残基 4.8 分钟、384 残基 9.2 分钟、2500 残基 18 小时，单张 V100。3

关掉集成快 8 倍，精度几乎不变。3

结果怎么读

读数字之前先认清四把尺子，它们刻度不同。3

GDT 是 CASP 的评分：在一串距离阈值下各算一次能对齐的残基比例，取平均，0 到 100。3

lDDT 不用叠合，直接比局部原子对的距离差，0 到 100；只看 Cα 的叫 lDDT-Cα。5

TM-score 量全链叠合，0 到 1。3

rmsd95 的单位是 Å，越小越好，允许裁掉最差的 5%。3

CASP14 那一栏用 GDT，PDB 新链那一栏用 lDDT-Cα，两个刻度不能横比。3

CASP 每两年办一次，用刚解出、尚未进 PDB 的结构当靶标，参赛方事前看不到答案。3 6

第二套检验更贴近日常使用：拿训练截止日之后进 PDB 的 10,795 条链来测。3

全链的中位 rmsd95 是 1.46 Å；把有近缘模板的链剔掉，剩 3,144 条。3

0.96 Å 与 1.46 Å 的差别要交代：前者逐域、裁 5%，后者全链、不裁；域的摆放一旦出错，整条链都跟着受累。3

置信度是这套系统最实用的输出。3

pLDDT 是模型自己预测的每残基 lDDT-Cα：网络把单序列表示投到 50 个箱（每箱 2 个单位），取分布的期望当分数。4

它准到什么程度？在 10,795 条链上做线性拟合，，Pearson 。3

斜率接近 1，截距略负：平均上自报得偏高一点点；说明还有约四成方差没被解释，落到某一条链上，别把 pLDDT 当真值。3

pTM 管另一件事：，。3

两个都要的原因：pLDDT 是局部量，链很长时「每一段都对、整体摆错」照样能拿高分；pTM 量的是整体叠合。4

侧链：主链准的时候侧链也准，lDDT-Cα 上到 90 以上，旋转异构体的正确率接近 0.9。3

消融怎么读

往下按跌落排：去掉端到端结构梯度约 −9，去掉三角形、偏置与门约 −8，去掉回收约 −7，去掉 MSA 掩码损失约 −6。3

这几个数是从横轴读的。3

最上面一行是完整模型加自蒸馏，往右偏约 2 个 GDT。3

最下面一行掉得最狠，约 −17：IPA 与回收一起拿掉。3

两处反常要停下来看一会儿。4

第一处：单独去掉 IPA 只掉很少，在 PDB 那一栏几乎贴着零。3

论文把 IPA 说成一种等变注意力；消融却显示，单独去掉它几乎看不出影响。4

第二处：单独去掉 distogram 这个辅助输出，只掉约 2 个 GDT。3

论文的解释是：这个辅助输出砍掉，结构精度基本还在。4

补充材料自己写了两条限制：做消融时没有重新调超参，跌幅可能被放大；组件之间是非线性交互，两项一起去掉的跌幅会大于两项单摘之和。4

所以这张表能给的是「这套组合里哪些部件在出力」，给不了「每个部件各自值多少分」。4

它自己承认的边界

原论文 Figure 5：MSA 深度与精度、一个交织三聚体 — 原论文 Figure 5（第 588 页）。a 栏横轴是每条链的 MSA 有效深度（对数刻度），纵轴是 lDDT-Cα；蓝线是模板覆盖不足 30% 的 1,596 条链，橙线是覆盖超过 60% 的 6,743 条链；b 栏是 PDB 6SK0 这个交织三聚体，蓝为预测、绿为实验，输入里没有给出化学计量比。3

a 栏有一个明显的拐点：中位有效深度低于三十条上下，精度掉得很快；超过一百条之后，再加序列收益很小。3

论文的解释是：MSA 主要在早期把大致形状找对，后面精修到高精度不太靠它。3

第二类失败在链外：链内接触少、与别的链接触多的蛋白，也就是复合物里的桥接域，明显更差。3

反过来，同源多聚体即使链缠成一团，也常能预测对；b 栏那个三聚体就是例子。3

论文的评测都拿单一真值结构比，网络输出的是一套坐标、一组

χ

角。3

配体与核酸不在这一版的范围里，复合物留给后续系统。3

训练集截止 2018 年 4 月 30 日，这个日期同时是评测的边界：之后进 PDB 的链才算真正没见过的。3

后来换掉了哪一格

同一套模型铺到整个蛋白质组，是 Tunyasuvunakool 等人 2021 年那篇伴生论文做的，发表在同期 Nature。7

开放访问的 AlphaFold 蛋白质结构数据库现在给出两亿条以上的预测结构，含人蛋白组与 47 个关键物种。8

同期另一条路线是 RoseTTAFold：Baek 等人 2021 年发表在 Science，用三轨网络同时处理序列、残基对与三维坐标。9

MSA 这一格后来被拆过：ESMFold 用单序列语言模型替代比对，Lin 等人 2023 年发表在 Science。10

「只做蛋白链」这一格也换掉了：AlphaFold 3 把蛋白、核酸与小分子放进同一个模型，Abramson 等人 2024 年发表在 Nature。11

这几项工作按「换掉哪一格」排成一列，比按时间排好记：表示、几何先验、监督位置、输入依赖。

一个名字要拆开：CASP13 那个 AlphaFold 是另一套系统，用深度网络预测距离分布再接 Rosetta 式拼接，Senior 等人 2020 年发表在 Nature。12

这篇论文自己写明，CASP14 参赛的是完全不同的模型。3

读完留下的判断维度

一，看表示。两摞还是三摞，各自装什么，宽度多少；这决定了网络能问出什么样的问题。3

二，看几何先验写在哪。三角形写成更新规则、框架写成输出层、等变写成注意力里的距离项；位置不同，可解释性也不同。3

三，看监督落在哪。坐标级、距离级、还是分布级；FAPE 落在坐标级，所以梯度能一路回到表示。4

四，看指标口径。GDT、lDDT、TM、rmsd95，四个刻度混着报的时候，先问清哪个是哪个。3

想自己验一遍，最短的路径是这样。13

挑一个一百到三百残基的单域蛋白，先查它的 MSA 深度，低于三十条就该先怀疑精度。3

跑完看 pLDDT 上色，蓝色段落可以信，橙黄段落多半是柔性区。4

再把预测与实验结构按域叠合算一次 rmsd95，并关掉回收跑一遍，比较两者在中间块上的差别；这一步能把「回收在补什么」看得很具体。3

References

1
Nature 原论文页面，2021-07-15
doi.org
2
OpenAlex 作品记录 W3177828909，2026-11-03 查询
openalex.org
3
原论文 Figure 1 及其图注
nature.com
4
补充材料 1.2 数据来源
static-content.springer.com
5
Mariani 等：lDDT，Bioinformatics 29(21):2722–2728，2013
doi.org
6
Kryshtafovych 等：CASP14 评估报告，Proteins 89(12):1607–1617，2021
doi.org
7
Tunyasuvunakool 等：Highly accurate protein structure prediction for the human proteome，Nature 596:590–596，2021
doi.org
8
AlphaFold Protein Structure Database
alphafold.ebi.ac.uk
9
Baek 等：Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network，Science 373:871–876，2021
doi.org
10
Lin 等：Evolutionary-scale prediction of atomic-level protein structure with a language model，Science 379:1123–1130，2023
doi.org
11
Abramson 等：Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3，Nature 630:493–500，2024
doi.org
12
Senior 等：Improved protein structure prediction using potentials from deep learning，Nature 577:706–710，2020
doi.org
13
官方代码 google-deepmind/alphafold
github.com

2021 年 7 月 15 日，Nature 刊出一篇 7 页的论文，标题是《Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold》。1

署名 34 位作者，其中 33 位来自 DeepMind，Martin Steinegger 来自首尔大学。1

John Jumper 与 Demis Hassabis 通讯；Jumper、Richard Evans、Alexander Pritzel、Tim Green、Michael Figurnov 五人同等贡献。1

稿件 5 月 11 日收到，7 月 12 日接收，7 月 15 日上线。1

2020 年 5 月到 7 月的 CASP14 盲测里，这个系统在 87 个靶域上给出中位 0.96 Å 的主链误差，第二名是 2.8 Å。1

尺子可以这样比：一个碳原子的宽度约 1.4 Å。1

到 2026 年 11 月 3 日，OpenAlex 给这篇论文记到 43,764 次引用。2

这篇要回答的问题，一句话：一条由 20 种字母写成的序列，凭什么能定出一个三维形状。

五十年没解的那一步

蛋白的形状决定它做什么：酶要卡住底物，抗体要认出抗原，通道要开合。1

实验能测：到现在，大约 10 万个不同蛋白的结构已经被解出。1

可已知的序列有数十亿条，测一个结构要几个月到几年。1

预测这条路走了五十多年，留下两种思路。1

一种是物理：把分子间的作用力写进热力学或动力学模拟，或者写进统计近似。1

一种是进化：从同源序列里找约束，包括比对、已知的同源结构、成对出现的进化关联。1

物理路线在中等大小的蛋白上就很难算动，蛋白的稳定性又依赖环境。1

进化路线靠三样东西长大：PDB 里逐年增加的实验结构、爆炸的测序数据、能读这些关联的深度学习。1

论文对两条路线的判语很短：没有近缘同源结构可借时，两者的预测都离实验精度很远。1

旧的流水线长这样：先把进化耦合的「图像」转成距离矩阵的「图像」，再把这些距离预测塞进一个启发式系统，由它拼出三维坐标。1

误差出在拼这一步：前面预测的是连续的距离，后面拼接是一串离散决策，梯度回不到预测距离的那一层。

AlphaFold 改的是这个接口：坐标本身成为网络的输出，误差从坐标一路回传到表示。

先看答案长什么样

a 栏的读法：深蓝柱停在 1 Å 附近，浅蓝柱连成一片，落在 2.8 到 3.2 Å 之间，误差棒往上伸到 4 Å 以上。3

纵轴叫 rmsd95：先把两条结构叠合，丢掉对齐最差的 5% 残基，剩下那些算 Cα 的均方根偏差。3

这个裁剪意味着：最难的 5% 允许失手，量的是主体部分对得多准。

b、c、d 三栏给的是三档难度：一个普通结构域、一个要求侧链站对位置的金属位点、一条两千多残基的链还要把域摆对。3

一条序列被展开成两摞数

网络的输入不止序列。3

第一摞叫 MSA：把同一蛋白在不同物种里的同源序列按位对齐，排成一张表，行是一条序列，列是一个残基位置。3

论文里记作 s×r，s 是同源序列条数，r 是这条链的残基个数。3

MSA 之所以有用，在于共变。3

两个位置若在进化中总是成对地变，多半因为它们在三维上贴得近：一个位置换了氨基酸，紧邻的那个也得跟着换，结构才不会被撑坏。3

接触位置上的成对变化会在比对表里累积成可见的信号，网络要学的是把它读出来。3

序列从哪里来：UniRef90 v.2020_01、BFD、Uniclust30 v.2018_08、MGnify v.2018_12。4

这两个宏基因组库的分量可以量出来：去掉 BFD，CASP14 平均掉 0.4 GDT；去掉 MGnify 掉 0.7；两个都去掉，掉 6.1。3

第二摞叫配对表示：一个 r×r 的方阵，第 (i,j) 格描述残基 i 与残基 j 的关系。3

还有模板：从 PDB 里找同源结构，作为额外输入。3

三摞表示的宽度不一样：MSA 轨道每个位置 256 维，配对轨道 128 维，单序列轨道 384 维。4

两块表示怎样互相改

一个 Evoformer 块里十步，顺序固定。4

前三步都在 MSA 上：行注意力、列注意力、一层前馈。行注意力让一条序列内部的位置互相看，列注意力让同一列上不同物种的残基互相看。4

第四步的外积均值，负责把 MSA 里的信息压进配对表示：

z_{ij} \leftarrow z_{ij} + Linear (flatten (\frac{1}{s} \sum_{s} a_{s i} \otimes b_{s j}))

两个向量做外积得到一个矩阵，把 s 条序列的外积加起来取平均，压成一条向量，线性层把它写回第 (i,j) 格。4

在算什么：把「哪些序列在 i 位置是什么、在 j 位置是什么」这本账，折算成「i 与 j 之间是什么关系」。4

后面六步都在配对表示上做，围绕三角形。3

理由论文写得很清楚：一份能拼成三维结构的成对描述，必须满足一堆约束，其中最直接的是距离的三角不等式。3

三角乘法更新拿三角形的另外两条边，补上缺的那一条：

\tilde{z}_{ij} = g_{ij} ⊙ Linear (LayerNorm (\sum_{k} a_{ik} ⊙ b_{j k}))

a

、

b

由

z

过 sigmoid 得到，

g

是门，

⊙

是逐元素乘。4

在算什么：对每个

k

，把边 i→k 与边 j→k 的表示逐元素乘起来再求和。凡是有第三个点参与的三角形，都向 ij 这条边投一票。4

三角注意力做另一件事：把注意力限制在同一行或同一列，再给缺的那条边加一个 logit 偏置。3

两种更新各留两个版本，因为方向不同：outgoing 与 incoming 数的是不同的两条边，起点与终点对应同一行与同一列。3

论文自己说，只用注意力或只用乘法更新，都能训出高精度模型；两种一起用，更准。3

每个残基一个刚体框架

主干跑完，结构模块接手。3

它把每个残基的骨架写成一个刚体：一个旋转

R

加一个平移

t

。所有框架一开始都堆在原点，旋转设成单位矩阵。3

这个表示论文叫 residue gas，直译是一团各自飘着的残基。3

八个块，权重共享。3

块里的核心叫 IPA，不变点注意力。4

常规注意力只用向量算 query 与 key；IPA 给每个残基再配一组 3D 点，点在它自己的局部坐标系里生成，打分时先变换到全局，再比距离：4

a_{ij} = softmax_{j} (\frac{w _{L}}{c} q_{i}^{⊤} k_{j} + b_{ij} - \frac{γ ^{h} w _{C}}{2} p = 1 \sum 4 T_{i} \circ \tilde{q}_{i}^{h p} - T_{j} \circ \tilde{k}_{j}^{h p}^{2})

三样东西相加：向量内积、配对表示给的偏置

b_{ij}

、变换后两组 3D 点的距离平方。4

12 个头，每头 4 个 query 点、8 个 value 点。4

在算什么：距离项给注意力一个空间上的局部性，空间里离得近的残基更容易互相看。3

等变性是算出来的结果。整段打分随全局旋转平移一起变，差值保持不变，输出因此对整体的旋转平移不敏感。4

有一处取舍值得记：网络在前向时并不强制肽键的几何。3

链因此可以被剪断，任意一段都能独立微调，不必去解闭环那个难题。3

肽键的合法性交给微调时的 violation 损失，最后由 Amber 力场做一次梯度下降的松弛，把残留的立体化学瑕疵抹掉。3

这次松弛不改 GDT，也不改 lDDT-Cα，改的是化学上说得通说不通。3

侧链靠预测每个残基的

χ

角，再按框架算出所有重原子的坐标。3

损失：在每个残基自己的坐标系里比原子

监督信号叫 FAPE，逐帧对齐的点误差。4

第一步，把预测原子换到第

i

个残基的局部坐标系，真值原子换到对应的真值坐标系：

\tilde{x}_{ij} = T_{i}^{- 1} \circ \tilde{x}_{j}, \tilde{x}_{ij}^{true} = T_{i}^{true - 1} \circ \tilde{x}_{j}^{true}

第二步，量这两点的距离；第三步，对所有框架与原子取平均：

d_{ij} = \tilde{x}_{ij} - \tilde{x}_{ij}^{true}^{2} + ϵ, L_{FAPE} = \frac{1}{Z} mean_{i, j} (min (d_{clamp}, d_{ij}))

Z = 10

Å 把长度换成无量纲的数，

d_{clamp} = 10

Å 截断，

ϵ = 1 0^{- 4}

Å² 让梯度在小误差处也稳定。4

为什么按帧：全局叠合会把误差摊平，两个形状大致对上就能拿低分；按帧比，等于要求每个残基站在自己邻居的坐标系里也对。3

手性就是从这里来的。局部框架由 N、Cα、C 三个原子用叉积构造，镜像会让叉积反向，镜像结构在这个损失下拿不到零误差。4

另外几路监督同时开着：距离分布（distogram）的交叉熵、MSA 掩码重建的 BERT 式损失、每残基 lDDT-Cα 的分箱预测、侧链

χ

角损失、微调时的 violation 损失。3

总损失写成一行：

L = 1.0 L_{FAPE} + 0.5 L_{aux} + 0.3 L_{dist} + 2.0 L_{msa} + 0.01 L_{conf}

微调时再加 0.01 的实验解析损失与 1.0 的 violation 损失。4

权重读得出优先级：MSA 掩码这一项的 2.0，比结构之外的其他项都高。4

它在算什么：让表示去学「这一列在不同物种里为什么长这样」，把无标注序列里的进化关系吃进来。3

同一个网络跑四遍

回收的做法很朴素：把上一次的输出（表示的均值与坐标）当作这一次的额外输入，网络权重完全不动。4

N_{cycle} = 4

，一共跑四遍。4

训练时不展开四遍：每一批随机取

N^{'} \in [1, 4]

，只对第

N^{'}

次的输出算损失，前面几次截断梯度。4

这样做的账：展开四遍的显存与算力付不起，随机采样给出的是平均损失的无偏估计。4

中间结构可以拿出来看。48 个块，每个块后面临时接一个结构模块读一次，四轮回收乘起来，得到 192 个中间结构。3

b 栏值得细看。T1024 的两个域在头几十个块就爬到 90 以上，之后基本平稳。3

T1064 那个域从 20 分一路摸索，四十多分处卡了很久，要到 144 个块以后才重新往上走。3

同一个网络，对不同难度的靶标用的是不同的深度。3

训练账

训练集是 PDB 里发布日期不晚于 2018 年 4 月 30 日的结构。3

按 40% 同一性聚类，按簇大小反比采样，随机裁到 256 个残基，batch 128。3

算力是 128 个 TPU v3 核，一个核一条样本。3

训到收敛大约 1000 万条样本，用掉约一周；再用 384 残基的长裁剪微调四天。3

这一步叫自蒸馏。3

为什么要它：PDB 里只有十万量级的实验结构，已知序列有数十亿条；把预测结果当带噪声的标签，等于用无标注数据把训练集撑大了。3

最后训五个不同随机种子的模型，有的带模板有的不带；推断时五个都跑，按置信度挑一个。3

代价：带集成时，256 残基 4.8 分钟、384 残基 9.2 分钟、2500 残基 18 小时，单张 V100。3

关掉集成快 8 倍，精度几乎不变。3

结果怎么读

读数字之前先认清四把尺子，它们刻度不同。3

GDT 是 CASP 的评分：在一串距离阈值下各算一次能对齐的残基比例，取平均，0 到 100。3

lDDT 不用叠合，直接比局部原子对的距离差，0 到 100；只看 Cα 的叫 lDDT-Cα。5

TM-score 量全链叠合，0 到 1。3

rmsd95 的单位是 Å，越小越好，允许裁掉最差的 5%。3

CASP14 那一栏用 GDT，PDB 新链那一栏用 lDDT-Cα，两个刻度不能横比。3

CASP 每两年办一次，用刚解出、尚未进 PDB 的结构当靶标，参赛方事前看不到答案。3 6

第二套检验更贴近日常使用：拿训练截止日之后进 PDB 的 10,795 条链来测。3

全链的中位 rmsd95 是 1.46 Å；把有近缘模板的链剔掉，剩 3,144 条。3

0.96 Å 与 1.46 Å 的差别要交代：前者逐域、裁 5%，后者全链、不裁；域的摆放一旦出错，整条链都跟着受累。3

置信度是这套系统最实用的输出。3

pLDDT 是模型自己预测的每残基 lDDT-Cα：网络把单序列表示投到 50 个箱（每箱 2 个单位），取分布的期望当分数。4

它准到什么程度？在 10,795 条链上做线性拟合，

lDDT-C α = 0.997 \times pLDDT - 1.17

，Pearson

r = 0.76

。3

斜率接近 1，截距略负：平均上自报得偏高一点点；

r = 0.76

说明还有约四成方差没被解释，落到某一条链上，别把 pLDDT 当真值。3

pTM 管另一件事：

TM = 0.98 \times pTM + 0.07

，

r = 0.85

。3

两个都要的原因：pLDDT 是局部量，链很长时「每一段都对、整体摆错」照样能拿高分；pTM 量的是整体叠合。4

侧链：主链准的时候侧链也准，lDDT-Cα 上到 90 以上，

χ_{1}

旋转异构体的正确率接近 0.9。3

消融怎么读

往下按跌落排：去掉端到端结构梯度约 −9，去掉三角形、偏置与门约 −8，去掉回收约 −7，去掉 MSA 掩码损失约 −6。3

这几个数是从横轴读的。3

最上面一行是完整模型加自蒸馏，往右偏约 2 个 GDT。3

最下面一行掉得最狠，约 −17：IPA 与回收一起拿掉。3

两处反常要停下来看一会儿。4

第一处：单独去掉 IPA 只掉很少，在 PDB 那一栏几乎贴着零。3

论文把 IPA 说成一种等变注意力；消融却显示，单独去掉它几乎看不出影响。4

第二处：单独去掉 distogram 这个辅助输出，只掉约 2 个 GDT。3

论文的解释是：这个辅助输出砍掉，结构精度基本还在。4

补充材料自己写了两条限制：做消融时没有重新调超参，跌幅可能被放大；组件之间是非线性交互，两项一起去掉的跌幅会大于两项单摘之和。4

所以这张表能给的是「这套组合里哪些部件在出力」，给不了「每个部件各自值多少分」。4

它自己承认的边界

a 栏有一个明显的拐点：中位有效深度低于三十条上下，精度掉得很快；超过一百条之后，再加序列收益很小。3

论文的解释是：MSA 主要在早期把大致形状找对，后面精修到高精度不太靠它。3

第二类失败在链外：链内接触少、与别的链接触多的蛋白，也就是复合物里的桥接域，明显更差。3

反过来，同源多聚体即使链缠成一团，也常能预测对；b 栏那个三聚体就是例子。3

论文的评测都拿单一真值结构比，网络输出的是一套坐标、一组

χ

角。3

配体与核酸不在这一版的范围里，复合物留给后续系统。3

训练集截止 2018 年 4 月 30 日，这个日期同时是评测的边界：之后进 PDB 的链才算真正没见过的。3

后来换掉了哪一格

同一套模型铺到整个蛋白质组，是 Tunyasuvunakool 等人 2021 年那篇伴生论文做的，发表在同期 Nature。7

开放访问的 AlphaFold 蛋白质结构数据库现在给出两亿条以上的预测结构，含人蛋白组与 47 个关键物种。8

同期另一条路线是 RoseTTAFold：Baek 等人 2021 年发表在 Science，用三轨网络同时处理序列、残基对与三维坐标。9

MSA 这一格后来被拆过：ESMFold 用单序列语言模型替代比对，Lin 等人 2023 年发表在 Science。10

「只做蛋白链」这一格也换掉了：AlphaFold 3 把蛋白、核酸与小分子放进同一个模型，Abramson 等人 2024 年发表在 Nature。11

这几项工作按「换掉哪一格」排成一列，比按时间排好记：表示、几何先验、监督位置、输入依赖。

一个名字要拆开：CASP13 那个 AlphaFold 是另一套系统，用深度网络预测距离分布再接 Rosetta 式拼接，Senior 等人 2020 年发表在 Nature。12

这篇论文自己写明，CASP14 参赛的是完全不同的模型。3

读完留下的判断维度

一，看表示。两摞还是三摞，各自装什么，宽度多少；这决定了网络能问出什么样的问题。3

二，看几何先验写在哪。三角形写成更新规则、框架写成输出层、等变写成注意力里的距离项；位置不同，可解释性也不同。3

三，看监督落在哪。坐标级、距离级、还是分布级；FAPE 落在坐标级，所以梯度能一路回到表示。4

四，看指标口径。GDT、lDDT、TM、rmsd95，四个刻度混着报的时候，先问清哪个是哪个。3

想自己验一遍，最短的路径是这样。13

挑一个一百到三百残基的单域蛋白，先查它的 MSA 深度，低于三十条就该先怀疑精度。3

跑完看 pLDDT 上色，蓝色段落可以信，橙黄段落多半是柔性区。4

再把预测与实验结构按域叠合算一次 rmsd95，并关掉回收跑一遍，比较两者在中间块上的差别；这一步能把「回收在补什么」看得很具体。3

References

1
Nature 原论文页面，2021-07-15
doi.org
2
OpenAlex 作品记录 W3177828909，2026-11-03 查询
openalex.org
3
原论文 Figure 1 及其图注
nature.com
4
补充材料 1.2 数据来源
static-content.springer.com
5
Mariani 等：lDDT，Bioinformatics 29(21):2722–2728，2013
doi.org
6
Kryshtafovych 等：CASP14 评估报告，Proteins 89(12):1607–1617，2021
doi.org
7
Tunyasuvunakool 等：Highly accurate protein structure prediction for the human proteome，Nature 596:590–596，2021
doi.org
8
AlphaFold Protein Structure Database
alphafold.ebi.ac.uk
9
Baek 等：Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network，Science 373:871–876，2021
doi.org
10
Lin 等：Evolutionary-scale prediction of atomic-level protein structure with a language model，Science 379:1123–1130，2023
doi.org
11
Abramson 等：Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3，Nature 630:493–500，2024
doi.org
12
Senior 等：Improved protein structure prediction using potentials from deep learning，Nature 577:706–710，2020
doi.org
13
官方代码 google-deepmind/alphafold
github.com

《AlphaFold》：一条序列定出 0.96 Å 的坐标，答案藏在比对表与三角形里

五十年没解的那一步

先看答案长什么样

一条序列被展开成两摞数

两块表示怎样互相改

每个残基一个刚体框架

损失：在每个残基自己的坐标系里比原子

同一个网络跑四遍

训练账

结果怎么读

消融怎么读

它自己承认的边界

后来换掉了哪一格

读完留下的判断维度

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