1型糖尿病：胰岛β细胞为什么会被免疫系统一步步清除

1型糖尿病：胰岛β细胞为什么会被免疫系统一步步清除

从胰岛自身免疫和三个疾病阶段切入，解释1型糖尿病为何需要终身胰岛素，并梳理teplizumab、细胞替代、CGM/AID与AI前沿的有效性和边界。

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先看结论：1 型糖尿病不是「血糖太高」，而是胰岛β细胞被自己的免疫系统逐步清除

1 型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）的核心，不是吃了多少糖，也不是单纯把血糖降下来，而是免疫耐受失灵：免疫系统把胰腺胰岛里的β细胞当成了需要清除的目标。β细胞一旦减少到不能提供足够的内源性胰岛素，葡萄糖就无法被正常调度，患者需要依靠外源胰岛素维持生命。
这条病理过程往往比症状早很多年。现在的分期方法把它分成三个阶段：Stage 1 已经出现两个或以上胰岛自身抗体，但血糖仍正常；Stage 2 在自身抗体基础上出现血糖异常，却还没有典型症状；Stage 3 才是持续高血糖、口渴、多尿、体重下降，甚至以糖尿病酮症酸中毒（DKA）急诊就医的临床阶段。美国疾病控制与预防中心（CDC）对这三个阶段的定义见分期与筛查说明。
这改变了一个长期存在的认识：1 型糖尿病不是从「突然发病」那一天才开始，而是从免疫系统第一次持续攻击胰岛开始。今天的治疗仍以补充胰岛素为基础，但医学正在把干预点向前移动：在症状出现前识别风险，用免疫治疗尽量保留β细胞，再用传感器、泵和算法把日常血糖控制做得更接近生理状态。

1 型糖尿病有多大负担：全球数字清楚，中国数字仍不完整

国际糖尿病联盟（IDF）《糖尿病地图集》2025 版估计，2024 年全球约有 915 万名已诊断的临床 1 型糖尿病患者，其中约 181 万人年龄小于 20 岁。这个数字统计的是已经进入临床阶段、并被诊断的人，不等于所有处在 Stage 1 或 Stage 2 的隐匿病例；IDF 还说明，这一估算使用了 T1D Index 模型，把各国现有的发病、患病和死亡资料整合起来。1
中国的难点不只是患者数量大，而是缺少覆盖全国、统一定义、长期连续的 1 型糖尿病登记。一个基于北京市卫生健康信息的长期人群研究覆盖 2007—2021 年、约 1414 万名登记居民，识别出 7697 例新诊断 1 型糖尿病；该研究中的发病率从 2007 年的 2.77/10 万人年上升到 2021 年的 3.84/10 万人年，0—14 岁人群则从 4.11 上升到 5.22/10 万人年。这个结果提示疾病负担正在被更好地发现，也可能存在真实变化，但它是北京登记人群的结果，不能直接当作全国患病率。2
1 型糖尿病常被误解为「儿童病」，这会让成年人的诊断被延误。它可以在儿童、青少年或成年后出现；成年起病时，残余β细胞功能、体重、抗体组合和进展速度可能与儿童不同，也更容易被先归入 2 型糖尿病或其他类型。现有研究对成年起病的自然史仍不如儿童清楚。3

免疫系统究竟攻击了什么：从遗传易感到β细胞损伤

胰岛素是「燃料调度信号」，β细胞是信号的生产者

吃进去的碳水化合物被消化成葡萄糖后，血液把它送到全身。胰岛素由胰岛β细胞释放，帮助肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖，也抑制肝脏继续释放葡萄糖。它不是简单的「降糖药」，而是维持能量分配和代谢平衡的核心信号。
1 型糖尿病中，问题首先出在胰岛素的生产端。β细胞数量和功能持续下降，胰岛素分泌从不足走向绝对不足；当外源胰岛素完全停用时，脂肪分解产生的酮体可能迅速堆积，进入 DKA。因此，临床阶段的 1 型糖尿病不能靠少吃甜食或增加运动来替代胰岛素。

遗传决定「容易不容易」，但不单独决定「会不会发生」

HLA 基因，尤其是 HLA-II 类基因，是 1 型糖尿病遗传风险的重要来源；一篇 2025 年综述估计，HLA 相关因素约占个体遗传风险的一半。但携带风险基因的人绝大多数并不会患病，不同遗传背景相近的地区，发病率也可以相差很大。这说明遗传易感性更像是把免疫系统的「警戒阈值」调低，而不是一张必然发病的判决书。
病毒感染、肠道环境、饮食和其他环境暴露曾被反复研究，但目前没有哪一个单独因素可以解释大多数病例。更准确的说法是：遗传易感性、环境因素、β细胞自身压力和免疫调节共同决定了疾病是否启动以及进展多快。把 1 型糖尿病简单归因于某一种食物、某次感染或某个生活习惯，都超过了现有证据能支持的范围。3

抗体是路标，真正造成细胞损伤的是更复杂的免疫反应

临床筛查常检测四类胰岛自身抗体：胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶样抗体（IA-2A）和锌转运体 8 抗体（ZnT8A）。这些抗体是免疫系统已经把胰岛成分当作目标的可测信号，但不能把「抗体」直接等同于唯一的杀伤者。
在胰岛局部，β细胞释放或呈递自身抗原，B 细胞等抗原呈递细胞把这些信息交给 T 细胞；失去自我耐受的 T 细胞随后释放炎症信号，直接或间接损伤β细胞。炎症因子又会增加β细胞的内质网压力、氧化压力和功能负荷，让残存细胞更容易受伤。于是形成一个相互加强的回路：β细胞受损，免疫系统看到更多异常信号；炎症增加，β细胞分泌能力继续下降。
这也是为什么「补充胰岛素」和「阻止自身免疫」是两件不同的事。外源胰岛素可以把血糖拉回相对安全的范围，却不会自动让免疫系统恢复耐受。反过来，免疫干预如果不能保留足够的β细胞，也不能单独解决已经发生的胰岛素缺乏。3

三个阶段，为什么提前识别会改变治疗目标

把分期放进同一条病理链，能看清每个阶段的不同任务：
  1. Stage 1：免疫已经启动，但血糖还正常。 两个或以上持续存在的胰岛自身抗体提示自身免疫已经发生。患者通常没有症状，日常血糖也可能看不出异常。
  2. Stage 2：β细胞储备开始不够，但还没有典型症状。 自身抗体仍然存在，同时出现糖耐量异常或其他血糖异常。这个阶段是「还能看到内源性胰岛素，却已经能测到代谢失衡」的窗口。
  3. Stage 3：临床糖尿病。 血糖达到诊断范围，并可能出现口渴、多尿、乏力、体重下降、视物模糊或反复感染；如果胰岛素缺乏进展很快，DKA 可能成为首次表现。
Stage 1 和 Stage 2 不是「还没得病」的模糊状态，而是疾病分期的一部分；不过，抗体阳性也不等于可以凭一张化验单预测某个人的确切发病日期。年龄、抗体数量和组合、血糖趋势、遗传背景以及β细胞储备都会影响进展速度。筛查结果需要复测和专业随访，不适合自行根据网络信息判断是否要用药。4
诊断临床阶段的 1 型糖尿病，通常需要把血糖或糖化血红蛋白、必要时口服葡萄糖耐量试验、尿/血酮体、胰岛自身抗体和 C 肽放在一起解释。血糖告诉我们当下是否已经失控，抗体帮助判断自身免疫方向，C 肽则反映身体还剩多少内源性胰岛素分泌。没有哪个单项检查可以在所有人身上独立完成分类；成年起病、抗体阴性或已接受胰岛素治疗的人尤其需要结合病史和动态结果。3

现有治疗：把「必须有胰岛素」变成可管理的日常生活

第一层：胰岛素替代是生命支持，不是可选项

临床阶段的 1 型糖尿病需要长期外源胰岛素。基础胰岛素模拟全天的背景分泌，餐时胰岛素应对进食带来的葡萄糖负荷；具体剂量要根据血糖、碳水、活动、疾病、压力和残余β细胞功能调整。多次注射、胰岛素泵和贴敷式泵都属于输送方式，不能把其中一种设备理解成「治好了」疾病。
治疗的难点不只是把某一次血糖降下来，而是在全天不同状态之间取得平衡：胰岛素太少会高血糖和酮症，太多会低血糖；运动、进餐延迟、饮酒、感染和睡眠变化都会改变胰岛素需求。严重低血糖可能导致意识障碍、抽搐甚至死亡，DKA 则需要及时的医疗评估和静脉补液、胰岛素及电解质管理，不能在家用加大胰岛素剂量「试一试」来替代急诊处置。3

第二层：CGM 和自动胰岛素输注把控制从「事后纠正」推向「连续反馈」

连续血糖监测（CGM）提供组织间液葡萄糖的连续趋势，能帮助发现夜间低血糖、餐后上升和运动后的延迟变化。自动胰岛素输注（AID）把 CGM、胰岛素泵和控制算法连接起来，根据传感器读数自动调整一部分胰岛素输送。它仍然需要患者学习设备、处理进餐和运动、确认异常读数，并准备应急注射和酮体检测方案。
ADA《糖尿病诊疗标准》2026 版把 AID 列为 1 型糖尿病优先于多次注射、普通泵和传感器增强泵的胰岛素输送方式，同时强调设备选择要结合个人处境、偏好和需要。优先推荐不是强制所有人使用：费用、传感器粘附、皮肤问题、警报负担、数字健康素养、医疗团队支持和当地可及性，都会影响真实效果。5

第三层：长期风险管理不能只盯着糖化血红蛋白

持续高血糖会增加视网膜病变、肾病、神经病变和心血管疾病风险；频繁低血糖则会反过来限制强化治疗。眼底、肾功能和尿白蛋白、血压、血脂、足部感觉、甲状腺和乳糜泻等相关问题，需要按照年龄、病程和风险进行随访。长期管理的目标不是追求一个脱离生活情境的漂亮数字，而是在尽量减少高血糖、严重低血糖和治疗负担的同时，保护器官。
DCCT 及其后续 EDIC 研究建立了一个重要的临床事实：更好的血糖管理能够减少微血管并发症，并对更长期的心血管结局产生保护作用。但这项成果的现实含义不是「越低越好」，而是让治疗目标、低血糖风险和患者生活共同进入决策。6

主要医学成果：我们已经改变了三次疾病的轨迹

第一，胰岛素让原本迅速致死的胰岛素绝对缺乏变成可长期管理的慢性病。第二，CGM、胰岛素泵和 AID 让治疗从每天少数几次的血糖采样，转向连续监测和算法辅助输送。第三，胰岛自身抗体分期让「临床症状出现前」成为可以研究、可以监测、部分情况下可以干预的时间窗口。
这三步分别解决了三个不同问题：胰岛素解决「有没有信号」，技术解决「能不能及时调整」，分期和免疫治疗则开始尝试回答「能不能少丢一些β细胞」。它们不能相互替代，也不能把血糖控制得好误写成疾病根源已经消失。

前沿突破一：teplizumab 把治疗点推到了症状之前

Teplizumab 是一种针对 CD3 的单克隆抗体，目标是调节参与β细胞攻击的 T 细胞。它目前最有说服力的结果来自 Stage 2 人群，而不是所有已经确诊、已经长期依赖胰岛素的患者。
TrialNet 的一项随机、双盲、安慰剂对照试验纳入 76 名高风险亲属：44 人接受一个 14 天疗程的 teplizumab，32 人接受安慰剂。临床 1 型糖尿病的诊断中位时间为 48.4 个月对 24.4 个月；治疗组 19/44 人进展，安慰剂组 23/32 人进展，风险比为 0.41。研究中出现了预期的皮疹和短暂淋巴细胞减少。7
这个结果的正确读法是「延缓」，不是「预防」或「治愈」。FDA 2026 年的资料显示，teplizumab 用于 Stage 2 时，适应证已覆盖 1 岁及以上人群，用于延缓进入 Stage 3；2026 年 6 月，FDA 又加速批准了一个新的适应证：部分 8—17 岁、近期进入 Stage 3 的儿童，用于延缓自身胰岛素产生下降。后一个适应证与 Stage 2 延缓临床发病不是一回事，不能混写。8
Teplizumab 也不是没有代价。FDA 资料列出病毒再激活，包括 EBV 和 CMV 再激活的黑框警告，并提示白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、皮疹、呕吐、肝转氨酶升高和头痛等风险。筛查、感染风险评估、给药场所、费用和保险覆盖，都会决定一项在试验中有效的治疗能否真正被患者使用。8

前沿突破二：用新的β细胞替代已经丢失的β细胞

免疫治疗解决的是「继续破坏」的问题，细胞替代解决的是「已经缺失」的问题。传统胰岛移植可以给部分极难控制的患者带来内源性胰岛素分泌，尤其是反复严重低血糖、低血糖无感知或血糖波动极大的成年人。但它需要供者胰岛、移植中心和长期免疫抑制，不能作为所有 1 型糖尿病患者的常规方案。
2025 年的系统综述纳入 25 项研究、共 1373 名患者，指出胰岛移植主要服务于这类选择性人群；汇总资料显示，约 60%的受者在移植 1 年时达到胰岛素独立，5 年约 30%，10 年约 20%。这是不同研究和不同年代方案的综合描述，不是每位患者都能达到的个人预测；免疫抑制毒性、移植物衰退和供者短缺仍是现实障碍。6
干细胞来源的胰岛，理论上可以提供更稳定、可规模化的β细胞来源。2025 年发表的一项一期二期研究把干细胞来源、完全分化的胰岛细胞 zimislecel 输注到 1 型糖尿病患者门静脉。14 名完成至少 12 个月随访的患者中，12 名接受完全剂量；这 12 人全部没有严重低血糖事件，糖化血红蛋白低于 7%，并且有 10 人在第 365 天达到无需外源胰岛素的状态。可是，所有患者都接受了免疫抑制，研究是中期分析，样本量很小，也没有足够时间回答长期安全性、免疫排斥、肿瘤风险和成本问题。9
所以，细胞治疗最难的部分不是「能不能让细胞分泌胰岛素」，而是三个问题能否同时解决：移植细胞能否长期存活，免疫系统能否不再攻击它们，患者能否不用承担长期免疫抑制的代价。只要这三点没有同时被解决，「胰岛素独立」就仍然是试验终点，不等于已经实现了普遍可用的治愈。

AI 带来的变化：更早预警、更细反馈，但还没有替人类恢复免疫耐受

在 1 型糖尿病里，最成熟的「AI」并不是一个可以独立诊断疾病的聊天机器人，而是嵌入 CGM 和 AID 的控制算法。它们把连续葡萄糖、胰岛素输注、进餐和活动信息合并，预测接下来一段时间的血糖，并自动调整部分基础输注。算法把患者从「等血糖变坏再纠正」推向「根据趋势提前修正」，但它仍然受传感器误差、输注管路堵塞、进餐信息不完整和患者实际执行影响。
研究人员也在用机器学习预测低血糖、餐后血糖和每日胰岛素需求。一个 2025 年的个体化血糖预测研究在公开的 OhioT1DM 数据集上，以 6 名患者的数据做模型评估；30 分钟预测的平均 RMSE 为 24.89 mg/dL，但不同患者的误差从 19.64 到 30.57 mg/dL 不等。这个结果说明模型可以捕捉血糖动态，也同时说明：单中心、极小样本和跨年龄、种族、设备及生活方式的分布差异，会让实验室指标和临床可靠性之间出现距离。10
AI 在筛查和研发中的潜力也很大：它可以帮助整理自身抗体、遗传、CGM 和病历数据，寻找进展较快的人群，或者在药物和细胞研究中筛选候选靶点。但目前最有临床把握的价值仍是监测、预警和闭环控制，而不是凭算法单独确诊 1 型糖尿病、决定免疫药物，或证明某一种细胞已经获得免疫保护。高质量外部验证、不同人群的公平性、异常情况的人工接管和责任边界，都是落地前必须补齐的部分。

还没有解决的五个问题

  1. 如何找到还没有症状的人。 Stage 1 和 Stage 2 的筛查需要抗体检测、复测、血糖监测和随访系统；在不同国家和地区，检测费用、专业人员和转诊能力并不均衡。
  2. 为什么同样的抗体，进展速度不同。 年龄、抗体组合、遗传背景、β细胞储备和环境因素共同作用，但目前还不能为每个人给出准确的发病倒计时。
  3. 如何让免疫治疗更持久。 Teplizumab 能把临床发病向后推，但单个疗程的效果并不等于免疫系统永久恢复耐受；重复疗程、联合治疗和适用人群仍在研究。
  4. 如何让细胞替代摆脱供者和免疫抑制。 干细胞来源扩大了细胞供应的可能，却没有自动解决排斥、移植物保护、长期安全和制造成本。
  5. 如何把先进设备变成可持续的日常照护。 AID 的效果不仅由算法决定，也由传感器供应、泵的可靠性、患者培训、学校和家庭支持、医保支付以及医疗团队的连续服务决定。

结尾：治疗目标正在从「补足胰岛素」变成「保留β细胞、减少波动、降低长期损伤」

1 型糖尿病的疾病链可以压缩成一句话：遗传易感和环境因素让免疫耐受失灵，T 细胞等免疫机制损伤胰岛β细胞，胰岛素分泌逐渐不足，最终把血糖、酮体和全身器官推入高风险状态。
过去一百年，胰岛素解决了生存问题；近几十年，CGM、泵和 AID 改善了血糖管理；现在，抗体分期、teplizumab 和干细胞来源胰岛正在把研究推向「能否改变疾病轨迹」。但这些进展分别作用于不同环节，不能把延缓发病写成预防，把短期胰岛素独立写成治愈，把血糖预测写成自动诊断。
对已经出现口渴、多尿、体重明显下降、恶心呕吐、腹痛、呼吸深快或意识改变的人，尤其要警惕严重高血糖和 DKA，应该尽快就医。抗体阳性、血糖异常、胰岛素调整和免疫治疗适应证，都需要由内分泌专业团队结合完整资料判断。本文用于科普学习，不替代诊断、处方或个体化治疗建议。

References

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    IDF Diabetes Atlas 2025：Type 1 diabetes estimatesncbi.nlm.nih.gov
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    北京1414万登记居民中的1型糖尿病发病研究pmc.ncbi.nlm.nih.gov
  3. 3
    Autoimmune Type 1 Diabetes in the Era of Disease-Modifying Immune Therapypmc.ncbi.nlm.nih.gov
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    CDC：1型糖尿病筛查和三个阶段cdc.gov
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    ADA Standards of Care 2026：Diabetes Technologypmc.ncbi.nlm.nih.gov
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    胰岛移植系统综述对DCCT/EDIC和长期结局的概述pmc.ncbi.nlm.nih.gov
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    TrialNet/NEJM：An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetespmc.ncbi.nlm.nih.gov
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    FDA：Tzield（teplizumab）2026年新适应证fda.gov
  9. 9
    NEJM/PubMed：Stem Cell-Derived, Fully Differentiated Islets for Type 1 Diabetespubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  10. 10
    Personalized blood glucose prediction in type 1 diabetes using meta-learningpmc.ncbi.nlm.nih.gov
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