MASLD：肝脏里的脂肪，怎样一步步变成纤维化风险 (2026)

先看结论：真正决定风险的，是脂肪堆积之后有没有进入纤维化通路

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）常常从一次超声检查中的「脂肪肝」开始，但影像上的脂肪只是疾病谱的入口。对临床风险更有用的问题是：肝细胞有没有持续损伤，肝星状细胞有没有被激活，纤维化有没有进展。

这一区分决定了三件事。没有炎症和显著纤维化的人，重点通常是处理体重、血糖、血压、血脂和饮酒；进入 MASH 或中重度纤维化的人，需要更严格的风险分层和专科评估；已经有肝硬化的人，则进入另一套并发症、肝癌监测和移植评估路径。把所有「脂肪肝」当成同一种病，会同时造成低估和过度治疗。

目前最实用的临床路线，是先用 FIB-4 等血液指标筛出高风险人群，再用弹性成像或其他非侵入性检测确认。药物研究也主要围绕纤维化风险较高的 MASH 展开，而不是围绕「把超声变亮的肝脏变回去」展开。1 2

这不是一种病，而是一条可能逐级加重的疾病谱

MASLD 的定义有两个条件：影像学或组织学证实肝脂肪变性，同时至少存在一项心代谢风险因素，例如肥胖、2 型糖尿病、血脂异常或高血压。显著饮酒和其他明确导致肝脂肪沉积的病因，需要按不同类别评估；不能把所有脂肪肝都用 MASLD 概括。3

MASLD 可以表现为单纯脂肪变性，也可以进入代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。MASH 的关键不是脂肪数量本身，而是肝细胞损伤和小叶炎症；炎症持续存在时，肝脏更可能进入纤维化、肝硬化和肝细胞癌风险通路。多数早期患者没有明显症状，转氨酶也可能正常，所以「没有不舒服」和「肝酶没升高」都不能独立排除进展性病变。3

这里还要分清三个结果。肝脏脂肪减少，说明脂质负荷下降；MASH 缓解，说明组织学上的脂肪性肝炎活动减弱；纤维化改善，说明瘢痕组织的程度下降。它们都可能是有价值的中间终点，但都不能自动等同于肝硬化、肝癌或死亡风险已经下降。

人群负担：全球模型与中国汇总估计都指向高患病率

GBD 2023 系统分析估计，2023 年全球约有 13 亿人患 MASLD，占全球人口的 16.1%；1990 年至 2023 年，粗病例数增加 142.7%。这是基于 204 个国家和地区的模型估计，使用了年龄、性别、地区和社会人口学指标等维度，不能与不同诊断标准下的调查数字直接拼接。研究还预测，2050 年全球病例数可能达到约 18 亿，但预测受人口增长、模型假设和未来风险因素变化影响。4

中国的数字更适合用「多研究汇总」来理解，而不是寻找一个看似精确的全国单点。2025 年一项系统综述和 Meta 分析纳入 561 项研究、6632718 名参与者，估计中国成人 MASLD 合并患病率为 30.4%（95% CI 29.4%—31.3%），MASH 为 6.7%（95% CI 2.2%—13.4%），MASLD 年发病率为 37/1000 人年（95% CI 28—47）。研究覆盖的地区、年份、诊断方法和人群构成并不完全相同，因此这些数字是汇总估计，不是一次全国普查。5

这组数字还有一个临床含义：MASLD 不能被当作单纯的肝脏问题。中国汇总研究中，血脂异常、肥胖和高血压人群的 MASLD 患病率都更高；另一项 Meta 分析显示，MASLD 与全因死亡和心血管死亡风险升高相关，但研究间异质性很高，合并全因死亡 HR 为 1.34（95% CI 1.12—1.61，I²=94%），心血管死亡 HR 为 1.17（95% CI 1.07—1.27，I²=84%）。这支持把心血管风险管理放进 MASLD 治疗，而不是只盯着肝酶。5 6

从胰岛素抵抗到纤维化：肝脏为什么会越存越多脂肪

第一步：脂肪组织把更多游离脂肪酸送进肝脏

胰岛素抵抗会让脂肪组织对胰岛素抑制脂解的反应变差。脂肪细胞于是释放更多游离脂肪酸，肝脏接收到的脂质输入增加；同时，肝脏自身的脂肪生成、脂肪酸氧化和极低密度脂蛋白输出之间失去平衡，脂质逐渐留在肝细胞内。饮食脂肪、肝脏新生脂肪生成和脂肪组织输入共同参与这个过程，不能把原因缩成「吃油太多」。7

肝细胞里增加的脂质也不是一个均质的「脂肪球」。中性甘油三酯有时是细胞暂存过量脂肪酸的形式；游离胆固醇、饱和脂肪酸、神经酰胺等脂毒性分子，则更容易干扰细胞器和膜结构。肝脏变得「更亮」只能提示脂肪变性，不能告诉我们这些不同脂质和纤维化已经到了什么程度。

第二步：脂毒性把储存问题变成细胞应激

脂毒性分子会增加内质网应激、线粒体功能障碍、活性氧和钙稳态紊乱。内质网本来负责蛋白折叠和细胞内稳态，长期压力会启动未折叠蛋白反应；线粒体受损后，能量代谢和氧化还原平衡继续恶化，肝细胞更容易发生凋亡、坏死或其他形式的细胞死亡。7

这一步解释了为什么「脂肪减少」和「肝脏修复」不是完全相同的事情。前者降低了负荷，后者还需要细胞应激、炎症和组织重塑逐渐停止；如果瘢痕已经形成，体重或肝脂的短期变化不能直接代表纤维化已经逆转。

第三步：受损肝细胞把炎症信号放大

死亡或濒死的肝细胞会释放损伤相关信号，Kupffer 细胞和其他免疫细胞随之被激活。TNF-α、IL-1β、IL-6、TGF-β等炎症和纤维化相关信号，进一步招募单核细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞。肠屏障和肠-肝轴也会影响这条通路：肠源性脂多糖进入门静脉后，可通过 TLR4 等信号刺激肝内固有免疫。

遗传易感性会改变这条链的速度和强度。PNPLA3、TM6SF2、GCKR、HSD17B13 等基因与脂质处理、脂肪变性或纤维化风险相关，但单个基因不能解释一个人何时发病，也不能替代体重、血糖、血脂、饮酒、药物和其他环境因素的综合评估。7

第四步：肝星状细胞把炎症转成瘢痕

持续的细胞损伤和炎症会激活肝星状细胞。它们转变为肌成纤维样细胞，增加 COL1A1、TIMP1 等促纤维化程序，胶原和其他细胞外基质逐渐沉积；当基质降解跟不上生成，肝脏的结构和血流就开始被瘢痕重塑。纤维化继续进展，才会把局部代谢问题推向门静脉高压、肝功能失代偿和肝癌风险。7

诊断的核心：不要用一次肝酶结果代替纤维化分层

MASLD 的诊断通常从病史、代谢风险、肝酶和影像学开始，但这些信息解决的是「有没有脂肪和代谢异常」，不等于已经完成纤维化分期。肝活检仍可提供 MASH 和纤维化的组织学信息，但存在侵入性、取样误差和重复困难，因此指南把非侵入性检测放在风险分流的前面。1 2

AASLD 建议，对影像发现脂肪肝或临床怀疑 MASLD 的人，先计算 FIB-4。一个常用的理解方式是：

FIB-4 <1.3：通常可在基层随访；对于糖尿病、糖尿病前期或多个代谢风险因素者，复查间隔需要更短。
FIB-4 ≥1.3：进入第二步评估，例如 VCTE、剪切波弹性成像或 ELF；年龄较大者需要使用年龄修正阈值。
FIB-4 >2.67：高级纤维化风险升高，通常应转诊肝病或消化专科；65 岁以上人群不能机械套用年轻人阈值。

这些阈值是风险分层工具，不是个人诊断结论。FIB-4 受到年龄、AST、ALT 和血小板影响；年轻人、老年人、急性肝损伤或其他血液学异常时，单项分数都可能失真。VCTE 等弹性成像有助于进一步排除或确认高级纤维化，但不同设备、炎症、胆汁淤积和充血也会影响肝硬度。1 2

非侵入性检测能较好地回答「谁需要进一步评估」，却不能完整回答「组织里是否存在 MASH 的气球样变和小叶炎症」。在结果矛盾、怀疑显著纤维化、需要排除其他肝病或必须明确组织学分期时，医生才会考虑肝活检。检测的目的不是让每个人都得到一个更复杂的数字，而是把专科资源留给真正需要的人。

现有治疗：先处理代谢驱动因素，再按纤维化风险加码

生活方式和共病管理是所有分期的底座

减重、饮食调整、规律运动和避免饮酒，构成 MASLD 的基础治疗。指南和临床研究通常把减重幅度与组织学改善联系起来：约 3%—5%可减少肝脂，MASH 和纤维化风险更高的人往往需要达到约 7%—10%才更可能看到组织学获益。但这是群体层面的治疗目标，不能承诺某个人达到某个数字后就会逆转纤维化。3

血压、血脂、糖尿病和肥胖的处理同样重要。心血管疾病是 MASLD 人群的重要风险来源，降脂、降压和降糖药物应根据相应适应证使用；它们对心血管和代谢风险的作用，不能自动写成已经获得了 MASH 组织学适应证。2 6

Resmetirom：第一个把纤维化阶段写进适应证的药物之一

Resmetirom 是一种甲状腺激素受体β激动剂，目标是改善肝脏脂质代谢。MAESTRO-NASH 纳入 966 名活检证实、纤维化为 F1B、F2 或 F3 的患者，随机接受 80 mg、100 mg 或安慰剂，每日一次。第 52 周，MASH 缓解且纤维化没有恶化的比例，80 mg 组为 25.9%、100 mg 组为 29.9%，安慰剂组为 9.7%；纤维化至少改善 1 期且 MASH 没有恶化的比例分别为 24.2%、25.9%和 14.2%。腹泻和恶心在药物组更常见。8

FDA 于 2024 年 3 月 14 日批准 Rezdiffra（resmetirom）与饮食和运动联合使用，用于成人非肝硬化、伴中度至进展期纤维化的 NASH；这与当前称为 MASH 的疾病对应。批准属于加速批准，依据是活检组织学终点，患者不能简单外推到所有影像学脂肪肝或肝硬化人群。FDA 同时要求继续开展确证性试验，以确认长期临床获益；常见不良反应包括腹泻、恶心、瘙痒和腹痛，也需要注意肝毒性、胆囊相关事件及与他汀等药物的相互作用。9

Semaglutide：组织学改善很明显，但长期结局仍要继续等

ESSENCE 是一项 3 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入活检证实的 MASH 和 F2-F3 纤维化患者。72 周中期分析中，semaglutide 2.4 mg 每周一次组的 MASH 缓解且纤维化未恶化比例为 62.9%，安慰剂为 34.3%；纤维化至少改善 1 期且 MASH 未恶化的比例为 36.8%，安慰剂为 22.4%。10

这组结果支持 semaglutide 改善组织学活动和纤维化终点，但它仍是中期分析，不能提前替代肝硬化、肝癌、移植或死亡等长期结局。AASLD 在 2025 年发布更新，为临床医生考虑 F2-F3 MASH 患者使用 semaglutide 提供了患者选择、共病管理和安全性监测建议；不同国家和地区的监管批准、支付和可及性仍需分别确认。11

可以把目前两类证据放在同一张桌子上看：

干预	证据中的主要人群	已观察到的终点	不能从结果直接推出的结论
生活方式与减重	各阶段 MASLD，尤其伴肥胖或代谢异常者	肝脂、代谢指标和部分组织学指标可改善	某个减重百分比不是个人保证，也不等于瘢痕一定逆转。3
Resmetirom	成人、非肝硬化、F2-F3 MASH 为监管核心人群	第 52 周 MASH 缓解和纤维化改善的活检终点	不等于适用于所有脂肪肝，也尚不能代替长期硬结局。8 9
Semaglutide	活检证实、F2-F3 纤维化的 ESSENCE 研究人群	第 72 周 MASH 缓解和纤维化改善	中期组织学结果不等于已完成长期临床获益验证。10

医学攻坚：难点不是再找到一种能让肝脏变瘦的药

第一，筛查必须足够便宜、可重复，而且能把真正高风险的人找出来。把所有有脂肪肝的人都做活检不可行；只依赖肝酶又会漏掉一部分纤维化患者。FIB-4 加弹性成像的两步路径降低了筛查负担，但仍受基层设备、转诊能力和不同人群阈值影响。1 2

第二，研究终点还没有完全跨过「组织学改善」到「患者活得更久、少失代偿」之间的距离。Resmetirom 的加速批准和 ESSENCE 的中期结果，分别说明了药物可以改变活检所见；但长期硬结局需要更长随访、更大样本和更稳定的事件定义。研究者还要回答：不同纤维化阶段是否同样获益，治疗停止后效果能否维持，联合体重管理和其他代谢药物是否改变长期风险。

第三，MASLD 不是只有肝脏一个终点。肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂异常、慢性肾病和心血管病会互相影响；单独追求肝脏指标，可能忽略患者真正发生心肌梗死、卒中或肾功能下降的风险。治疗方案需要把肝脏终点、心血管终点、药物安全和患者能否长期执行放在一起，而不是比较一张活检报告上的单项数字。

第四，偏瘦 MASLD、不同族群、老年人、肝硬化患者和合并多种疾病的人，不能直接套用试验中位患者。中国的流行病学估计已经显示偏瘦 MASLD 存在，但它的代谢背景、遗传因素和适合的干预组合可能不同；临床研究需要把这些人群从平均值中单独识别出来。5

AI 能帮忙把人分对，但还不能替医生完成分期

MASLD 很适合使用 AI，因为它同时涉及病历、血液指标、超声、CT、MRI、弹性成像和长期随访数据。模型可以帮助基层从大量代谢异常者中找出更值得做二级评估的人，也可以在影像与实验室指标之间建立连续风险预测；在研发中，类似方法还可用于筛选试验候选人、寻找与进展相关的生物标志物和构建真实世界队列。

现有证据更像是「辅助分流」而不是「独立诊断」。一篇 2025 年 AI 综述汇总的随机森林模型，在内部验证中的 AUC 为 0.928，在外部队列为 0.918；但不同研究的数据来源、定义、设备和验证方式并不相同，不能把一个模型的 AUC 当成整个领域的临床准确率。该综述还指出，多数研究仍缺少前瞻性、多中心、真实世界验证，算法偏倚、可解释性、隐私和部署成本也没有被一次模型训练解决。12

一项更能说明问题的超声研究回顾性分析了 205 名 MASLD 患者的 636 张图像。临床参数加深度学习预测的模型 AUROC 为 0.73；只看图像时表现有限，而加入 FIB-4 后 AUROC 升至 0.92。这个结果的价值不在于证明「AI 很强」，而在于提醒我们：影像里的信号需要和年龄、肝酶、血小板等临床变量一起解释，AI 增加的那一点信息，必须在前瞻性队列中证明能改变转诊、活检或治疗决策。13

因此，AI 目前最值得期待的落点，是减少漏诊和重复检查，帮助随访风险随时间更新，并让临床试验更快找到合适的人。它还不能凭一张超声图像独立判定 MASH，不能替代必要时的肝活检，也不能单独决定是否使用有相互作用和安全性要求的药物。模型上线之前，必须知道它在哪些医院、设备、年龄和族群中验证过，以及出错时由谁接管。