胰腺癌：三道屏障挡了几十年，2026 年的缺口为什么出现在最里面那一层
从胰腺癌几乎没有可用的早期发现路径、化疗递送受限与免疫排斥这三道屏障讲起，说明 2026 年第一个被随机三期证明有效的 RAS 靶向药改变了什么、每个治疗位置的现实数值，以及它仍然没有解决的问题。
2026 年 8 月 26 日，美国食品药品监督管理局批准了一个新药：daraxonrasib（商品名 RASONQUE），用于既往至少接受过一种全身治疗、或不能耐受多药联合治疗的转移性胰腺癌成人患者，推荐剂量为 300 mg 每日口服一次。1
它依据的是一项 500 人的随机三期试验。在既往治疗过的转移性胰腺导管腺癌患者中，口服 daraxonrasib 的人中位总生存 13.2 个月，接受医生选择化疗的人 6.7 个月，风险比 0.40（95% 置信区间 0.30~0.53）；中位无进展生存 7.2 个月对 3.6 个月，客观缓解率 30% 对 11%。12
这条消息要放在一个背景里读。胰腺癌是全球第 11 位的常见癌症，却是第 6 位的癌症死因：GLOBOCAN 2024 估计全球新发 531,318 例、死亡 490,786 例，年龄标化发病率 4.7/10 万、死亡率 4.2/10 万。3 发病率排在第 11 位而死亡率排到第 6 位，这个落差就是全部问题的所在。
美国的数据把落差拆得更细。SEER 估计 2026 年美国将有 67,530 例新发、52,740 例死亡，胰腺癌是当地第三大癌症死因；确诊时只有 15% 属于局限期，这部分的 5 年相对生存率是 43.6%；28% 属于区域期，17.0%；51% 已经远处转移，3.4%。4
中国口径由国家癌症中心给出：2022 年中国胰腺癌新发 11.87 万例、死亡 10.63 万例，发病率 8.41/10 万、死亡率 7.53/10 万。5 趋势比绝对值更值得注意：2000 至 2018 年间，中国的食管癌、胃癌、肝癌死亡率显著下降，而胰腺癌的发病率与死亡率都在上升，年均变化约 1%。5
所以，2026 年这一次是几十年来第一次有一个全身治疗在随机三期里，把经治转移性胰腺癌的中位总生存推到了 13 个月这个位置，而在此之前这个数字长期停在 6 到 7 个月。要知道这次为什么成立，得先把它"难"在哪里拆成机制，而不是停在一个形容词上。
第一道屏障：一个几乎没有"早期"的肿瘤
胰腺藏在腹膜后，前方有胃、十二指肠、横结肠，后方是腹主动脉与下腔静脉。它出问题时给出的信号——上腹隐痛、腰背痛、食欲下降、体重减轻、新发血糖升高——每一个都能被归到别的常见毛病上。等到出现黄疸，肿瘤通常已经长在胰头并压住胆总管。
能用于筛查的血液标志物目前只有一个 CA19-9，而它在最需要它的时候最不好用：对早期病变敏感度低，并且在 Lewis 抗原阴性的人群里根本不表达，这些人不会出现升高。6 这也是为什么各国指南不推荐对全人群做胰腺癌筛查——一个发病率只有约 13/10 万、却需要高侵入性检查或高成本影像去查的肿瘤，假阳性带来的代价会超过收益。
目前有共识的只有一件事：对风险显著升高的人做定期监测，方式是每年一次磁共振成像或超声内镜，对象包括携带相关胚系致病变异的人、有遗传性肿瘤综合征的人，以及有明确家族史的人。7 一项三级中心的高风险人群监测结果显示，这些人身上被检出的非肿瘤性胰腺改变明显多于对照，而这些改变正是影像判读难以区分的地方。8
还有一个更根本的限制。胰腺癌的前驱病变叫胰腺上皮内瘤变（PanIN）与导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN），体积小、没有症状。2026 年一项利用供体器官与空间技术把 PanIN 与癌放在一起比较的研究发现：PanIN 的上皮成分已经与癌处在同一个连续谱上，而 PanIN 周围的微环境与癌的微环境截然不同。9
也就是说，在"癌前病变"这个阶段，细胞内部该发生的分子事件很多已经发生，而它还没有被影像或症状抓住。留给"早期发现"的窗口，比一般人以为的窄得多。
另外两道屏障：药进不去，免疫看不见
即使肿瘤已经被发现，治疗还有两道更难绕过的墙。
第一道是物理的。胰腺癌的组织里，肿瘤细胞并不是主体，大量空间被促纤维增生（desmoplasia）占据：I 型胶原大量沉积并交联，血管稀少，间质压力升高。这带来一个直接的后果——静脉给的化疗药很难充分到达肿瘤内部，而胶原交联程度越高，质地越硬。这项特征在实验模型里已经被反复复制：用仿生材料重建促纤维基质后，肿瘤细胞对紫杉醇的耐受明显上升。10
第二道是免疫的。胰腺癌是典型的"冷肿瘤"，而且它的冷不是某一个环节掉链子，是多层同时成立：肿瘤内在的致癌信号、低抗原性、抗原呈递缺陷、促纤维增生与乏血管造成的药物与细胞难以进入、代谢竞争，以及 Treg、髓系来源抑制细胞、肿瘤相关巨噬细胞和癌相关成纤维细胞的富集。11
这一层组合决定了：在这类肿瘤里，把某一个开关单独打开，几乎不会改变结果。后面记录的失败尝试，几乎都倒在这里。
三道屏障来自同一个程序
到这一步，需要指出这三道屏障的共同起点：胰腺癌是主要实体瘤中"最依赖 RAS"的一种。
超过 90% 的胰腺导管腺癌携带 RAS 基因突变，其中以 G12D、G12V、G12R 为主，G12D、G12V、G12R、Q61H、G13D 这几种加起来约占全部突变病例的 95%。12 这一点与肺癌、结直肠癌很不一样：在非小细胞肺癌里，最著名的 KRAS 亚型 G12C 有成熟药物；在胰腺癌里，G12C 只占约 1%。13
除了 RAS，常见的还有 CDKN2A、TP53、SMAD4 的失活。2026 年一项覆盖 4,009 例样本的基因组分析发现，24% 的胰腺癌存在 MTAP 纯合缺失，KRAS 突变与 MTAP 缺失共同出现的情况占全部胰腺癌的 18.9%；这类肿瘤的纤维成分更多、免疫细胞浸润更少，生存也更短。14
这道程序与前面三道屏障的关系，正由那段空间研究给出：微环境的重排——髓系细胞与淋巴细胞的大幅地理重排、以及一类癌特异成纤维细胞群体的出现——是随着上皮进展为癌才发生的。9
换句话说，促纤维增生与免疫排斥是这颗肿瘤生长过程的产物，而不是制造这颗肿瘤的程序。这决定了攻击它们能得到什么。
过去的几十年，人从每一道屏障都试过一次
理解了上面这层关系，再看过去的尝试，它们的失败就不再是"运气不好"。
| 进攻方向 | 具体做法 | 结果 |
|---|---|---|
| 拆掉间质 | 用聚乙二醇化透明质酸酶（PEGPH20）降解透明质酸，理论上可同时改善化疗递送与免疫细胞浸润 | 在动物模型中确实增加了细胞毒 T 细胞浸润与化疗、PD-1/PD-L1 抗体的递送 15；但在透明质酸高、既往治疗过的转移性胰腺癌中，PEGPH20 联合帕博利珠单抗的二期研究没有把它变成可用方案，同时使用该策略与阿替利珠单抗对比化疗的平台研究也未显示出可依据的获益 10 |
| 唤醒免疫 | PRINCE 二期在一线转移性胰腺癌中随机比较化疗、纳武利尤单抗加化疗、CD40 激动抗体 sotigalimab 加化疗、以及三者中的双免疫联合加化疗 | 105 例可评估疗效者中，主要终点 1 年总生存以历史值 35% 为参照：纳武利尤单抗加化疗 57.7%（P=0.006）达标，CD40 组 48.1%（P=0.062）与三联组 41.3%（P=0.223）均未达标 16 |
| 打击驱动基因 | 先用等位基因特异的 KRAS G12C 共价抑制剂，把肺癌上验证过的思路搬到胰腺癌 | 概念验证成立，但 G12C 在胰腺癌只占约 1%，能覆盖的患者极少 13 |
自制解释性示意图：按 GLOBOCAN 2024、SEER、PRINCE 二期研究与公开的临床前与临床结果整理，表示三道屏障的机制、被攻击过的方向与结果边界，不代表任何个体的治疗建议。
这三行放在一起有一个共同形状：前两次进攻打的是肿瘤周围的环境，第三次打的是驱动基因，但样本只覆盖了 1% 的患者。而 PRINCE 的读法还需要另外一句说明——它是一项随机二期试验，主要终点的参照是"历史上这类患者 1 年生存率约 35%"这个外部数字，不是同试验内的对照组；这种设计能提出假设，不能单独支撑疗效结论。
2026 年：打中开关的那一次
daraxonrasib 与前面的尝试差在两件事上。
第一件是它打的位置。它是一种口服的 RAS(ON) 多选择性抑制剂，机制是抑制处于激活状态（与 GTP 结合）的 RAS 蛋白——包括突变型与野生型——与下游效应子之间的相互作用。以往把 RAS 称为"不可成药"，是因为 RAS 表面平滑、缺少适合小分子结合的口袋；这一类抑制剂绕开这一点，靠形成抑制剂—亲环蛋白 A—RAS 的三元复合物来完成阻断。13
第二件是覆盖面。它不是亚型选择性的，因此不局限于 G12C 那 1%，而是把 G12D、G12V、G12R 以及未检出 RAS 突变的患者都纳入进来——这一点在 RASolute 302 的入组构成里可以直接看到：500 例随机患者中 91.8% 携带 RAS G12 突变。2
| 项目 | 数值 |
|---|---|
| 人群 | 既往接受过一线全身治疗后进展的转移性胰腺导管腺癌，500 例，1:1 随机 2 |
| 对照 | 医生选择的标准治疗化疗 1 |
| 主要终点（RAS G12 人群） | 中位总生存 13.2 对 6.6 个月；中位无进展生存 7.3 对 3.5 个月，风险比 0.45 2 |
| 总人群 | 中位总生存 13.2 对 6.7 个月，风险比 0.40（P<0.0001）；中位无进展生存 7.2 对 3.6 个月，风险比 0.49；客观缓解率 30% 对 11% 1 |
| 需要监测的不良反应 | 皮肤与软组织毒性、口腔黏膜炎与口腔疾病、腹泻、胃肠道穿孔、间质性肺病／肺炎、胚胎-胎儿毒性 1 |
这次审评本身也值得一提。它走的是实时肿瘤学审评与 Project Orbis 通道，与加拿大卫生部并行审评，欧洲药品管理局与日本医药品医疗器械综合机构作为观察员参与；药物此前已获得突破性疗法认定与孤儿药认定，并被纳入专员国家优先审评券试点，最终比 FDA 的目标日期提前了约 6.5 个月获批。1 截至 2026 年 4 月公布顶线结果时，它还在三项胰腺癌三期与一项非小细胞肺癌三期试验中接受评估，当时尚未在任何国家获批。17
把这一段与上一节合起来，可以给出本期最需要说清的一个判断：在三条路线里，只有打击驱动信号这一条拿到了随机三期阳性结果。这既说明驱动信号确实可以成药，也说明当初把间质与免疫排斥当成"靶点"，是找错了层级——它们是肿瘤演化的产物，不是产生肿瘤的程序。这并不意味着另外两条路线死掉了，它们在特定人群里仍然有效，后面会具体写。
今天每个治疗位置的落点
一个患者实际的处境，取决于肿瘤的位置与分期，以及体能状态。把各个位置的现况并排放在一起，可以看到一件规律：越往后，可选项越少。
| 位置与人群 | 标准动作 | 关键数值 | 边界 |
|---|---|---|---|
| 可切除，术后 | 辅助 mFOLFIRINOX（体能允许时首选），或吉西他滨联合卡培他滨 1819 | PRODIGE 24（493 例）：中位无病生存 21.6 对 12.8 个月，风险比 0.58；中位总生存 54.4 对 35.0 个月，风险比 0.64。ESPAC-4（730 例）：中位总生存 28.0 对 25.5 个月，风险比 0.82 | PRODIGE 24 中 3 或 4 级不良事件发生率 75.9%，能完成全程的人有限 |
| 可切除或交界可切除，术前 | 新辅助 FOLFIRINOX，或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇；术后是否继续化疗仍是问题 20 | 一项 834 例的多国回顾性队列经倾向性评分匹配后，新辅助 FOLFIRINOX 后继续辅助 FOLFIRINOX 者中位总生存 42.0 对 25.8 个月，风险比 0.58 | 回顾性、非随机，只能当假设读；术后降阶或新辅助用吉西他滨方案者未见明确获益 |
| 转移性，一线 | FOLFIRINOX；吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇；NALIRIFOX 212223 | PRODIGE 4（342 例）：11.1 对 6.8 个月，风险比 0.57。MPACT（861 例）：8.5 对 6.7 个月，风险比 0.72。NAPOLI 3（770 例）：11.1 对 9.2 个月，风险比 0.83 | NAPOLI 3 中 3 级及以上治疗中出现的不良事件为 87% 对 86%，治疗相关死亡各约 2%，毒性空间已经很小 |
| 转移性，经治 | 脂质体伊立替康联合 5-FU／亚叶酸；2026 年起多了 daraxonrasib 每日口服 1 | RASolute 302 总人群中位总生存 13.2 对 6.7 个月，风险比 0.40；中位无进展生存 7.2 对 3.6 个月 2 | 中位无进展生存 7.2 个月说明耐药仍然存在 |
自制解释性示意图：按 PRODIGE 24、ESPAC-4、PRODIGE 4、MPACT、NAPOLI 3、RASolute 302 与 POLO 的公开结果整理，表示各治疗位置的方案、关键数值与边界，不代表任何个体的治疗建议。
这张表里最容易被忽略的一个数字是 NAPOLI 3 的毒性：两组 3 级及以上不良事件分别是 87% 和 86%。这意味着在胰腺癌的一线，三个化疗方案之间的差距（中位总生存 8.5 到 11.1 个月）是在同样接近毒性上限的条件下取得的，选择取决于体能状态与耐受度，而不是哪个方案"更强"。
只对很小一部分人有效的那几条路
daraxonrasib 之外，胰腺癌还有几条按分子标志物分岔的路。它们的共同点是人群极小，而其中一条的数据恰好说明了"靶点成立"与"硬终点成立"是两件事。
MSI-H／错配修复缺陷。 这类患者只占很小一部分。它意味着肿瘤的 DNA 错配修复功能缺失、突变负荷升高，因而是免疫检查点抑制剂在胰腺癌里唯一有明确适应证的人群；除此之外，PD-L1 表达、同源重组缺陷、KRAS 相关的免疫表型等标志物目前仍处于研究阶段，或仅有预后意义。11
胚系 BRCA 突变与 PARP 抑制剂。 POLO 试验把 154 例携带胚系 BRCA 突变、一线铂类化疗后未进展的转移性胰腺癌患者随机分到奥拉帕利维持治疗或安慰剂，无进展生存有获益；但最终总生存分析显示两组中位总生存 19.0 对 19.2 个月，风险比 0.83，P=0.3487，没有达到统计学显著。24 一个明确的靶点、一个被批准过的方案，最终没有把生存改善落到总生存上——这是读所有靶向治疗数据时都该带上的一把尺子。
NRG1 融合。 这是更罕见的一个亚群。zenocutuzumab 是一种同时靶向 HER2 与 HER3 的双特异性抗体，2024 年 12 月 4 日在美国获批，用于携带 NRG1 基因融合、既往全身治疗后进展的晚期胰腺癌或非小细胞肺癌成人患者。25
个性化新抗原疫苗。 这条路目前的证据是信号而非结论。一项一期试验在手术切除后的胰腺癌患者中，用个体化 mRNA 新抗原疫苗联合抗 PD-L1 抗体与 mFOLFIRINOX 辅助治疗，16 例患者中有 8 例产生了疫苗扩增的新抗原特异性 T 细胞；中位随访 18 个月时，有应答者的中位无复发生存未达到，无应答者为 13.4 个月（P=0.003）。26 16 例、非随机、免疫应答与复发之间的关联来自事后比较——这些边界必须与那个 P 值一起读。
人工智能：目前改变的是检出与分流
胰腺癌的 AI 研究集中在两个位置，一个是对着影像找病灶，一个是对着病理切片找信息。
影像这一端的目标最明确：胰腺癌的诊断难点是"看不见"，而绝大多数腹部 CT 是因为别的原因做的，如果能从这些已有的扫描里提前数月到数年发现异常，就能把一部分患者从远处转移那一档挪出来。用深度学习在 CT 上做早期检出的综述给出的判断是：模型已经能从影像数据中直接学习特征并提高检出，但模型表现差异、泛化能力受损与可解释性不足，仍然是临床落地的主要障碍。27
病理这一端更靠近分子信息。用全切片图像与深度学习做诊断、预后评估与治疗反应预测的综述指出，技术推进快，但临床转化仍然有限。28 2026 年《临床肿瘤学杂志》甚至直接把问题写成了标题：人工智能是否应当主导胰腺癌的全身治疗决策？29
在这个病上，AI 的边界比在其他肿瘤上更值得强调：决定用药的 RAS 突变、MSI 状态、胚系 BRCA 与 NRG1 融合，都需要测序或免疫组化来确认，模型处理的是图像与病历文本，不能替代这些检测。它当前能改变的是"更早被注意到"和"是否需要转诊到专科"，不是"最后能活多久"。
还没有答案的部分
可及性与价格。 daraxonrasib 的口服剂量是 300 mg 每日一次，这意味着它是一项长期支出。一份尚未经过同行评审的成本效果模型按美国批发价（每 30 天 39,800 美元）估算，在 RAS G12 人群中每获得一个质量调整生命年的增量成本约为 50 万美元，远高于美国常用的支付意愿阈值。30 这份分析是 preprint，结论需要等同行评审；而它讨论的是美国市场，中国人群的可及性与价格取决于国内的审批与准入流程，这份资料里没有可核实的一手记录，因此不做推测。
耐药仍然存在。 13.2 个月的中位总生存与 7.2 个月的中位无进展生存之间那段差距就是它的形状：绝大多数患者最终会进展。耐药由什么机制产生、进展后拿什么接着治，目前还没有成熟答案。
更早的位置还要等结果。 批准覆盖的是"既往至少接受过一种全身治疗后进展"的转移性患者；把同类药物推到一线、围手术期或辅助治疗，需要另外的三期试验给出数据，目前没有结果可读。
筛查仍然没有随机证据。 高风险人群的年度监测是当前能做到的全部，而这些监测能否降低这一人群的胰腺癌死亡率，还没有随机试验回答。7
可以带走的三件事
第一件是把注意力从"筛查"移到"症状"上。胰腺癌目前没有适合全人群的筛查手段，因此值得警惕的是持续存在的上腹或腰背痛、不明原因的体重下降、新出现的血糖异常、皮肤或眼白发黄、以及脂肪泻——出现这些不必先自我归因，直接就诊做影像学评估。有明确家族史、携带相关胚系变异或患遗传性肿瘤综合征的人，属于监测对象，应与专科医生讨论每年一次的磁共振成像或超声内镜检查。7
第二件是读这类新闻时先看三个数：入组人群是谁（这次是既往治疗过的转移性患者，不是所有胰腺癌）、主要终点是什么（这次是总生存，而不只是缓解率）、获益覆盖多少人（这次 RAS 突变覆盖了超过 90% 的患者，因此受益面比此前那些只覆盖 1% 的靶向药宽得多）。
第三件是把用药决定交回给完整的临床信息。分期、体能状态、RAS 状态、MSI 状态、胚系检测结果与既往治疗史共同决定下一步，单个指标不足以下判断；病理报告与影像报告上的关键词，应该由主诊医生结合完整资料解释。
本文用于生命科学与医学前沿科普学习，不构成个体化医疗建议、诊断结论或处方指导。出现持续腹痛或腰背痛、不明原因体重下降、新发血糖异常、黄疸或脂肪泻的人，请及时到正规医疗机构就诊。
References
- 1
- 2
- 3Pancreas — GLOBOCAN 2024 fact sheet
gco.iarc.who.int
- 4Cancer Stat Facts: Pancreatic Cancer
seer.cancer.gov
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