胆管癌和胆囊癌：一条胆道上的四种病，与走到第二代的靶向药
用全球与中国登记数据、四段胆道的分子分野，以及 2026 年最新的两类 FGFR2 新药，说明胆道癌为什么必须先拆成四种病来读，以及一份报告和一条新药新闻里的数字各自属于哪一类终点。
2022 年，中国肿瘤登记系统里「胆囊癌」这一行写着：新发 3.11 万例，死亡 2.45 万例，死亡数是发病数的 79%。1
同一年，全球癌症观察站给出的「胆囊」估计是 12.64 万例新发、9.20 万例死亡。2这两个数字都不包含肝内胆管癌。
肝内胆管癌被记在另一张表里，与肝细胞癌合并成 84.30 万例新发。3也就是说，「胆道癌」这四个字下面住着四段不同的胆道，而公开数据把它们切成了几套互不重合的口径。
治疗这一侧也在发生同一件事。2026 年 9 月 23 日，美国批准了第二代选择性 FGFR2 抑制剂利拉夫替尼（lirafugratinib），依据是一项单臂研究里 46% 的客观缓解率。4
一个多月前的 8 月 6 日，中国附条件批准了替恩戈替尼（tinengotinib），这是全球第一个专门面向「用过 FGFR 抑制剂之后再进展」人群的获批药物。5
而同一个靶点上的第一个一线随机三期，把无进展生存从 6.8 个月拉到 8.3 个月，中位总生存却是 24.4 个月对 25.0 个月。6读这个病的第一步，是先弄清手里那份材料说的是哪一段。
一把伞下面的四段胆道
胆道系统是一条从肝脏通向肠道的管路。肝内的毛细胆管汇合成左右肝管，出肝后合成肝总管，肝总管与胆囊管相接，向下经胰腺后方进入十二指肠。
按肿瘤长在这条管路的哪一段，胆道癌分成四种：肝内胆管癌（长在二级胆管以内）、肝门部胆管癌（长在肝总管分叉处，也叫 Klatskin 瘤）、远端胆管癌、胆囊癌。
四种病的差别不只是位置。它们的危险因素、分子改变、手术方式和预后都不一样，后面的每一节都会用到这个分野。
自制解释性示意图：按文中引用的全国肿瘤登记、全球癌症观察站与分子领域文献数据整理，显示四段胆道在四项特征上的分野，不构成个体化的筛查或治疗建议。
统计口径同样是碎的。全球癌症观察站那张「Gallbladder」事实表对应的编码是胆囊与胆道其他部位，肝内胆管癌不在其中。2
中国肿瘤登记表里只有「Gallbladder」这一行，胆管其他部位没有单列。1美国癌症协会走的是第三条路：把胆囊与附近的大胆管合并估计，2026 年给出 12,640 例新发、4,590 例死亡，其中只有约四成是胆囊癌。7
肝内胆管癌本身也有口径问题。一项覆盖 1.806 亿人口、188 个人群登记处的估算把中国 2015 年的肝内胆管癌新发数定在 6.19 万例；由于当年 50.8% 的肝癌病例没有记录亚型，这个数字靠多重插补补出来，属于模型估计。8
负担：亚洲占七成，中国的数字只覆盖这把伞的一角
全球 12.64 万例新发里，亚洲占 91,534 例，也就是 72.4%；9.20 万例死亡里，亚洲占 69,950 例，占 76.0%。2
在全球癌症观察站列出的三十多个癌种里，它的发病数排第 22 位、死亡数排第 20 位。两个排位之间的落差本身就说明了凶险程度。
中国的登记数字收在胆囊这一行：2022 年新发 3.11 万例，其中男性 1.27 万例、女性 1.85 万例；死亡 2.45 万例。1女性多于男性，这一点与全球其他地方一致。
趋势是缓慢向好的。基于中国肿瘤登记数据的一份分析显示，2005 年至 2017 年，胆囊癌的年龄标化发病率年均下降 2.02%，死亡率年均下降 1.60%。9
生存数字要分位置看。肝门部胆管癌即使做了根治性切除，五年总生存率也在 22% 到 40% 之间，术后死亡率 0 到 15%、并发症率 14% 到 66%。10
胆囊癌的处境更差，全球五年生存率不到 5%，原因是它几乎没有特异性症状，早期很难被发现。11
把这几段放在一起，会看到同一个形状：发病数不大，死亡数却咬得很紧。多数患者被诊断出来的时候，已经错过了根治的窗口。
三条通向同一个上皮的路
胆道癌四种类型都起源于同一种细胞——胆道系统的上皮。它们走上癌变的路却分成三条。
第一条路是感染与慢性炎症。胆管上皮反复被损伤、反复修复，修复过程中的基因改变逐步累积。
最明确的证据来自肝吸虫。麝猫后睾吸虫与华支睾吸虫都被国际癌症研究机构列为 1 类致癌物，它们寄生在胆管内，造成长期机械与化学刺激。
泰国东北部的孔敬府有一组地区级的对照。研究者对 24,723 名居民做粪便检查，平均感染率 24.5%，各府从 2.1% 到 70.8% 不等；同一批地区 35 岁以上人群的胆管癌年龄标化发病率从 93.8/10 万到 317.6/10 万，感染率越高的地区发病率也越高。12
韩国三个地区的调查给出同方向的对应关系：华支睾吸虫感染率分别为 2.1%、7.8% 与 31.3%，对应的胆管癌发病率是 0.3、1.8 与 5.5/10 万。13
胆总管囊肿、原发性硬化性胆管炎、肝胆管结石走的是同一条路的其他入口。一项汇总 25 项病例对照研究的分析显示，胆总管囊肿对肝内胆管癌的比值比为 26.71，对肝外胆管癌为 34.94，是风险最高的一项；胆管结石、肝硬化、乙型肝炎与丙型肝炎紧随其后。14
同一份分析还给出一个对读者更有用的数字：在西方国家，约一半的胆管癌病例找不到明确的危险因素。
第二条路走的是胆囊。胆囊结石长期摩擦黏膜，慢性炎症反复发作，黏膜在化生与异型增生中逐步改变。中国抗癌协会的科普材料引用的数据是，约超过 85% 的胆囊癌患者合并胆囊结石。15
胆结石本身很常见，胆囊癌在胆结石患者里依然罕见。这一条路能提供的信息是相对的：结石越大、时间越长、胆囊壁改变越明显，风险越高。这是后面那些处理阈值的基础。
第三条路与代谢和肝脏背景有关。肝内胆管癌在肝硬化、病毒性肝炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝病的人群里更常见。
美国的肿瘤登记数据显示，1975 年至 1999 年肝内胆管癌的发病率上升了 165%，各个分期的占比没有明显变化，研究者把各个分期的占比与检出情况放在一起比较，认为这是一次真实的上升。16
分子分野：每一段胆道有自己的可靶点
四段胆道走的是不同的分子路径，这也是同一种癌要用不同药的原因。
胆囊癌与肝外胆管癌这一侧，HER2 的扩增与过表达更常见；肝外胆管癌里 TP53 与 KRAS 的改变多于肝内。19
这些位点分布在很小的群体里。FIGHT-302 试验为了随机 167 例 FGFR2 重排的患者，先筛查了 4,563 人。6
这个比例决定了这类试验的形状：跨国、多中心、几千人预筛，最后随机到一两百人。也决定了每一个新药新闻背后的适用人群有多窄。
入口：报告上的几行字各自对应什么
这个病没有面向普通人群的筛查方案。中国学者牵头的胆道癌全程规范化管理专家共识把早期发现列为这个病最突出的难点，多数患者就诊时已属进展期。20
现实中的入口因此只有三个。
第一个入口是胆囊切除后的病理报告。因良性胆囊疾病做胆囊切除时，标本里偶然发现胆囊癌的比例在 0.25% 到 0.89% 之间；这类患者的多数分期是侵犯肌层的 pT2（约一半）或 pT1（约三分之一）。21
处理方式按浸润深度分岔。癌组织局限在黏膜层（T1a 及以下）的人，单纯胆囊切除后的五年生存率可达 100%；侵犯到肌层（T1b）及以上，指南建议再做一次根治性手术。21
第二次手术有明确的价值。法国一项 218 例的登记研究里，148 人接受了再手术，其中 56% 在切除标本里找到残留病灶；再手术组一年、三年、五年生存率分别为 76%、54% 与 41%。22
再手术的时机也有数据。美国一项 207 例的多中心回顾性研究把患者按首次手术到再手术的间隔分成三组，四周到八周一组的中位总生存最长，为 40.4 个月；四周以内一组 17.4 个月，八周以上一组 22.4 个月。23
这段间隔的用处是留出完成增强 CT、磁共振与 PET 评估的时间，让手术范围一次定准。
第二个入口是体检超声上的胆囊息肉与结石。国内共识口径下，最大径超过 10 毫米、或影像上探及血流的息肉，建议尽早手术；6 到 9 毫米且没有血流的息肉每半年复查一次；5 毫米以下每年复查一次。24
以 10 毫米作为基本手术阈值，国内外共识一致；阈值以下的处理仍有争议，需要结合大小、生长速度、血流信号与胆囊壁改变一起判断。25这个判断权在肝胆外科或普外科医生手里。
第三个入口是胆管狭窄。黄疸、胆管扩张、影像上看到一段狭窄，接下来的问题是这段狭窄是良性还是恶性。
常规取样给出的答案并不好。一项比较胆道镜图像与取样技术的研究里，刷检的准确率是 62.5%，经乳头钳夹活检是 60.9%。26
对这个病，定期监测只针对一小部分人。原发性硬化性胆管炎患者的胆管癌、胆囊癌与肝癌风险都升高。
梅奥诊所对 830 名原发性硬化性胆管炎患者的随访显示，79 人最终发生肝胆肿瘤，其中 78% 是胆管癌；处于监测之下的患者五年总生存率为 68%，未监测者为 20%。27这项研究给出的是观察性关联，监测的具体方式与间隔仍需由专科医生结合个体情况确定。
能切干净的那一段
能手术切除的人，是这个病里结局最好的一群。围手术期决策的核心只有一个变量：能不能切干净。
肝门部胆管癌把这个变量放到了最大。它的位置紧贴肝动脉与门静脉，手术通常要联合部分肝切除与胆管重建。
即使完整切除，淋巴结阳性者的中位总生存为 19 个月、五年生存率 13%；因局部进展未能切除的同类患者中位总生存 12 个月、五年生存率 3%。28
对不能切除、又没有远处转移的一部分人，还有一条严格筛选下的路径：新辅助放化疗之后做肝移植。
美国 12 家移植中心的 287 例患者，意向性治疗的两年生存率 68%、五年 53%，移植后五年无复发生存率 65%；治疗期间退出移植的比例在三个月时为 11.5%。29
切完之后要不要加药，是另一段故事，而且这段故事有两个刻度。
英国 BILCAP 试验纳入 447 例根治性切除的胆管癌或肌层浸润性胆囊癌患者，比较术后口服卡培他滨与观察。按意向性分析，中位总生存 51.1 个月对 36.4 个月，风险比 0.81，P=0.097，没有达到统计学显著。30
长期随访更新后，两者的中位总生存变成 49.6 个月对 36.1 个月；在方案预设的敏感性分析里，校正分层因素、淋巴结状态、分化程度与性别后，风险比为 0.74。31卡培他滨正是靠着后一个数字成为标准治疗。
日本 JCOG1202（ASCOT）试验给出另一个选项。440 例切除后的胆道癌患者随机接受口服 S-1 或观察，三年总生存率 77.1% 对 67.6%，风险比 0.69，单侧 P=0.0080。32它的主要适用人群是亚洲患者。
对照之下，吉西他滨类方案的辅助治疗没有站住。日本 BCAT 与法国 PRODIGE-12 两项研究的个体数据合并分析纳入 419 例患者，无复发生存风险比 0.91，总生存风险比 1.03，两项都没有差异。33
晚期一线：十年里最大的一步是 1.4 到 1.8 个月
不能手术的晚期患者，一线治疗在过去十年里只被改写过一次，方式是往吉西他滨加顺铂里加一个免疫检查点抑制剂。
TOPAZ-1 试验纳入 685 例未经治疗的晚期胆道癌患者，度伐利尤单抗联合化疗组的中位总生存为 12.8 个月，安慰剂联合化疗组为 11.5 个月，风险比 0.80；两组三级以上不良事件发生率分别为 75.7% 与 77.8%。34
这个组合在随访延长后仍然成立。中位随访 41.3 个月时，中位总生存 12.9 个月对 11.3 个月，风险比 0.74；更值得注意的是三年生存率：14.6% 对 6.9%。35
这项试验还统计了一群「延长长期生存者」，也就是随机后存活满 30 个月的人。试验组占 17.0%，对照组占 8.7%，685 例中有 12.8% 属于这一群。35
KEYNOTE-966 走的是同一条路。1,069 例患者随机接受帕博利珠单抗或安慰剂联合吉西他滨加顺铂，中位总生存 12.7 个月对 10.9 个月，风险比 0.83。36
中国亚组的结果与全球人群方向一致：158 例中国患者中，中位总生存 14.1 个月对 9.9 个月，风险比 0.74，三级或四级治疗相关不良事件为 71.6% 对 70.7%。37
一线进展后的标准方案来自 ABC-06 试验。162 例对吉西他滨加顺铂进展的患者随机接受积极症状控制加 FOLFOX 化疗或单纯积极症状控制，中位总生存 6.2 个月对 5.3 个月，风险比 0.69；一年生存率 25.9% 对 11.4%。38
把这三个数字放在一起看，晚期胆道癌的系统治疗拿到的是以月计的收益，人群层面的中位值提高幅度很小。TOPAZ-1 真正提供的新信息在三年那一点上：它把一小部分人推过了长期生存的门槛。
分子治疗：一条通路上的五个位置
FGFR2 这条路把胆道癌分子治疗的处境写得很清楚。同一条通路、同一类药、五个不同的位置，对应五种不同的证据。
第一代 FGFR 抑制剂先在二线站住。培米替尼的 FIGHT-202 单臂二期纳入 108 例 FGFR2 融合或重排的肝内胆管癌患者，客观缓解率 37.0%，中位缓解持续时间 9.1 个月，中位无进展生存 7.0 个月、总生存 17.5 个月；最常见的不良事件是高磷血症（58.5%）、脱发（49.7%）与腹泻（47.6%）。39
福巴替尼在 FOENIX-CCA2 里给出 103 例的效果：客观缓解率 42%，中位缓解持续时间 9.7 个月，中位无进展生存 9.0 个月、总生存 21.7 个月。40
同一类药里也丢掉过一个。英菲格拉替尼（infigratinib）在 2021 年 5 月拿到加速批准，依据同样是单臂研究的缓解率；2024 年 5 月，它出现在美国食品药品监督管理局「已撤回的加速批准」清单上。41
把这类药从二线挪到一线，是这条路线上第一次真正的随机检验。
FIGHT-302 试验为此筛选了 4,563 人，最终随机 167 例 FGFR2 重排的胆管癌患者，比较一线培米替尼与吉西他滨加顺铂。
无进展生存 8.3 个月对 6.8 个月，风险比 0.58，名义 P=0.0078；客观缓解率 47% 对 15%，中位缓解持续时间 14.2 个月对 6.3 个月；中位总生存 24.4 个月对 25.0 个月。研究因为标准治疗在试验期间发生变化而提前终止。6
也就是说，把靶向药放到一线，换来了更长的不进展时间与更深的缓解，中位总生存没有跟着走。
自制解释性示意图：按文中引用的 FIGHT-202、FOENIX-CCA2、FIGHT-302、REFOCUS、FIRST-08 与美国食品药品监督管理局已撤回加速批准清单数据整理，显示 FGFR2 通路上五个位置各自的证据层级，不构成个体化的用药建议。
2026 年的两件事都落在二线之后的空档上。利拉夫替尼是一种选择性更高的新一代 FGFR2 抑制剂，REFOCUS 单臂研究纳入 116 例未用过 FGFR 抑制剂的患者，客观缓解率 46%，中位缓解持续时间 11.8 个月；说明书写明的警示包括眼毒性、高磷血症与软组织矿化。4
替恩戈替尼处理的是另一种局面：患者已经用过 FGFR 抑制剂并且耐药。中国附条件批准它上市的依据是国内多中心单臂 FIRST-08 试验，50 例全部经过标准化疗与 FGFR 抑制剂治疗的患者，客观缓解率 28.0%，疾病控制率 82%，中位总生存 20.7 个月。5它在我国属于附条件批准，比对化疗的随机三期确证研究仍在进行。
另外两条通路走的是同一个逻辑。
IDH1 突变这一侧，ClarIDHy 试验把 185 例患者按 2:1 随机分配接受艾伏尼布或安慰剂，无进展生存 2.7 个月对 1.4 个月，风险比 0.37；总生存 10.3 个月对 7.5 个月，未达统计学显著，原因是 70% 的安慰剂组患者在进展后交叉接受了艾伏尼布。18它今天的位置建立在一个替代终点上。
HER2 这一侧，扎尼达妥单抗（zanidatamab）的 HERIZON-BTC-01 单臂二期在 HER2 强阳性（免疫组化 3+）人群中给出 52% 的客观缓解率与 14.9 个月的中位缓解持续时间。42432024 年 11 月据此获得加速批准，同时获批的还有配套的检测试剂。
这类证据的边界要连着批准方式一起读。加速批准依据的是缓解率与缓解持续时间，标准治疗所需的生存获益要在确证性试验里补上；英菲格拉替尼被撤回，走的正是这条路径的另一个出口。
人工智能先解决的是「这段狭窄是不是癌」
胆道癌最难的两个问题，一个是入口太窄，一个是取样不准。人工智能目前真正拿到前瞻人体证据的位置，是第二个。
2026 年发表的 SMART-AI 试验是第一项在真实操作中运行的胆道镜人工智能研究。41 例胆管狭窄患者接受了实时分析，人工智能对狭窄良恶性的判断准确率 87.8%，标准取样技术为 67.4%（P=0.043）。44
与 14 名医生事后阅片相比，人工智能对有经验内镜医师的准确率优势为 87.8% 对 63.1%（P=0.011），对初级医师为 87.8% 对 61.5%（P=0.001）。44
这是一项单中心前瞻试验，样本 41 例，比较的是同一批患者身上的不同判读方式，没有随访到生存终点。
它的前身是本领域的几项开发研究，方向一致但证据层级不同。一项单中心研究用 11,855 帧胆道镜图像训练模型，交叉验证的准确率 94.9%、曲线下面积 0.988。45
另一项研究把模型用在多中心留出的视频上，准确率 0.906，高于刷检的 0.625 与活检的 0.609。26
多中心验证也提示了代价。一项纳入 170 段视频的研究里，模型发现肿瘤的敏感度 90.5%、特异度 68.2%，曲线下面积 0.794，优于两名非专家与一名专家。46特异度偏低意味着它会把不少良性狭窄判成可疑恶性。
影像这一侧的进展集中在分类与预测。一项中国多中心回顾性研究把增强 CT 与实验室数据结合，用 300 例患者训练模型区分胆囊癌与胆囊良性病变。11
另一项 213 例的研究用 CT 预测不可切除胆囊癌的 HER2 状态，表现最好的模型曲线下面积 0.792。47
在本就需要精细判断的手术决策上，影像组学给出的也是概率。用增强磁共振预测肝内胆管癌淋巴结转移的模型，在训练组与验证组的曲线下面积分别为 0.846 与 0.892，在 CT 报告未提示淋巴结转移的亚组里达到 0.922。48
预测神经侵犯的多中心模型在外部验证与前瞻队列里的曲线下面积同为 0.831。49
这些模型目前的位置是分流：提示哪些人需要进一步检查、哪一段狭窄更可能有问题。决定用药的 FGFR2 融合、IDH1 突变、HER2 状态与微卫星状态，仍然要在组织或血液标本上做分子检测。到今天为止，也没有前瞻随机试验证明按照人工智能的提示调整治疗能延长生存。
还没有答案的部分
缓解率与总生存之间的落差还没有解释清楚。FIGHT-302 把无进展生存拉长了 1.5 个月，总生存两者持平。
可能的解释包括后续治疗的可及性、肿瘤在缓解后仍保留的耐药克隆，以及这类肿瘤本身的生长速度。这些解释目前都停在假说层面。
FGFR2 耐药后的人群还没有随机证据。替恩戈替尼在中国属于附条件批准，它对化疗的随机三期与全球三期都在进行中。
利拉夫替尼的批准同时附了一项随机研究的要求，用来刻画严重口腔炎、手足皮肤反应、视网膜色素上皮脱离与甲毒性这几种不良反应。4
把靶向药推到一线的代价也暴露出来了。FIGHT-302 因为标准治疗在试验期间改变而提前终止，这类试验的设计越来越难跟上治疗格局的变化。
入口的问题仍然没有解法。除了原发性硬化性胆管炎患者与肝吸虫流行区人群，绝大多数患者靠症状被发现，而症状出现时多已不能手术。
肝吸虫流行区的筛查与治疗是这里唯一可操作的干预，它的效果目前还没有随机试验支持。
可以带走的几件事
第一件是先给材料归位。看到「胆管癌」「胆囊癌」这两个词，先确认它说的是肝内、肝门部、远端还是胆囊，再确认这个数字用的是哪一套口径。四段胆道的危险因素与治疗落点各不相同，数字之间不能直接换算。
第二件是把一份报告对上层级。胆囊切除标本里若报出胆囊癌，黏膜层（T1a）与肌层（T1b）的分界决定了要不要再手术，第二次手术通常安排在首次手术之后四周到八周；胆囊息肉的处理线画在 10 毫米与血流信号上，6 到 9 毫米需要半年复查一次。2324
第三件是弄清谁需要定期监测。原发性硬化性胆管炎患者属于明确需要监测的人群；有胆总管囊肿、肝吸虫感染史、瓷化胆囊、结石较大或胆囊息肉的人，处理与随访安排需要由肝胆外科或消化内科医生结合影像与个人情况确定。
第四件是读一条新药新闻时的三个数：入组的是什么人群（哪一段胆道、哪个分子位点、之前用过什么），主要终点是什么（客观缓解率、缓解持续时间、无进展生存还是总生存），证据成熟到什么程度（单臂研究还是随机对照、加速批准还是传统批准）。
2026 年胆道癌领域最值得注意的地方，是同一个靶点上同时出现了单臂获批、加速批准被撤回，以及一个没有换来总生存的一线随机三期。
本文用于生命科学与医学前沿科普学习，不构成个体化医疗建议、诊断结论或处方指导。出现皮肤与眼白发黄、持续右上腹不适、尿色加深或体重不明原因下降的人，请到正规医疗机构由专科医生评估。
References
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- 24【科普】胆囊息肉影像相关的那些事儿（清华大学附属北京清华长庚医院）
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